[發明專利]一種高純度結晶的制備方法

在審

• 申請號: 202010735709.1
• 申請日: 2020-07-28
• 公開（公告）號: CN113999173A
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 何訓貴;袁明勇;張恒彬;周巖鋒;王元
• 申請（專利權）人: 藥源藥物化學（上海）有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;C07C309/04;C07C303/32;C07C303/44
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 李雪芹;嚴彩霞

本發明提供一種高純度結晶的制備方法，具體涉及甲磺酸侖伐替尼結晶C的制備方法，其包括以下步驟：1)將侖伐替尼游離堿溶解于良溶劑中得到侖伐替尼游離堿的溶液；2)將步驟1)的溶液澄清過濾后加入甲磺酸和不良溶劑I或甲磺酸在不良溶劑I中的溶液，進行成鹽反應得到甲磺酸侖伐替尼粗品；3)將得到的甲磺酸侖伐替尼粗品置于不良溶劑II中，打漿，得到甲磺酸侖伐替尼結晶C，其中，得到的甲磺酸侖伐替尼結晶C的純度不低于99.5％，任意單個雜質不高于0.10％，總雜質不超過0.5％。根據本方面的甲磺酸侖伐替尼結晶C的制備方法制備的甲磺酸侖伐替尼結晶C的純度更高，其中的雜質A和雜質B的含量得到了很大程度的降低。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及高純度結晶的制備方法。

背景技術

甲磺酸侖伐替尼，中文化學名為4-[3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸鹽，英文化學名為：4-(3-Chloro-4-(3-cyclopropylureido)phenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamid e Mesylate，商品名樂衛瑪(Lenvanix)，其結構如下：

甲磺酸侖伐替尼是一種酪氨酸激酶受體(RTK)抑制劑，可以抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。甲磺酸侖伐替尼(Lenvatinib)同樣可以抑制其他與病理性新生血管、腫瘤生長及癌癥進展相關的RTK，包括成纖維細胞生長因數(FGF)受體FGFR1,2,3,4；血小板衍化生長因數受體α(PDGFRα)、KIT及RET。Lenvatinib聯合everolimus(依維莫司)能增加抗血管及抗腫瘤活性，如通過體外降低人內皮細胞的增殖、管腔形成、VEGF信號傳導等，人腎細胞癌小鼠異種移植模型中腫瘤體積的變化大于單藥治療。

2015年，Lenvima(甲磺酸侖伐替尼)在美國、歐盟及日本上市用于治療分化型甲狀腺癌。到目前為止該藥物已治療大量該適應癥患者。甲磺酸侖伐替尼的制備技術已經在中國專利申請CN1478078，CN101337930，CN100569753C和CN101337933A在公開。

衛材株式會社在CN1478078中介紹了侖伐替尼游離堿以及其甲磺酸鹽的制備，在CN101337930中對制備工藝進行了改進。在CN100569753C中保護了晶型C，在CN101337933A中，對甲磺酸侖伐替尼的結晶方法進行了公開并保護了結晶A。從文獻看，結晶C等可能作為藥物有效成分的晶型的制備。

甲磺酸侖伐替尼存在藥物多結晶，專利CN100569753C中公開了甲磺酸侖伐替尼結晶A，結晶B，結晶C，醋酸合物結晶I以及水合物結晶F的制備。在對比結晶A和結晶C的溶解度，生物利用度，吸濕性，固體穩定性等各種數據后，發現結晶B和醋酸合物結晶I不穩定，容易轉化為結晶C。結晶A穩定性也比結晶C略差，因此，傾向于將結晶C用于藥物組合物。

甲磺酸侖伐替尼結晶C，其X射線粉末衍射圖譜如圖1(CN100569753C)。在衍射角度(29土0.20)為6.16°、9.84°、10.16°、10.58°、12.30°、12.54°、12.96°、13.40°、14.22°、14.86°、15.20°、15.96°、16.36°、17.16°、17.60°、19.08°、19.28°、19.96°、20.42°、20.82°、21.28°、21.74°、22.56°、23.14°、23.56°、23.72°、24.02°、24.32°、24.76°、25.54°、26.02°、26.22°、26.98°、27.50°、27.98°、28.40°、28.76°、29.22°、29.50°、29.62°、29.84°、30.64°、31.28°、31.50°、32.44°33.64°、34.50°、35.04°、36.10°、37.64°、38.94°及39.48°處具有衍射特征峰。

甲磺酸侖伐替尼結晶C的現有制備方法主要有以下三種：