[發明專利]一種高純度結晶的制備方法

在審

• 申請號: 202010735709.1
• 申請日: 2020-07-28
• 公開（公告）號: CN113999173A
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 何訓貴;袁明勇;張恒彬;周巖鋒;王元
• 申請（專利權）人: 藥源藥物化學（上海）有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;C07C309/04;C07C303/32;C07C303/44
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 李雪芹;嚴彩霞

1.一種甲磺酸侖伐替尼結晶C的制備方法，其包括以下步驟：

1)將侖伐替尼游離堿溶解于良溶劑中得到侖伐替尼游離堿的溶液；

2)將步驟1)的溶液澄清過濾后加入甲磺酸和不良溶劑I或甲磺酸在不良溶劑I中的溶液，如以下反應式進行成鹽反應得到甲磺酸侖伐替尼粗品；

3)將得到的甲磺酸侖伐替尼粗品置于不良溶劑II中，打漿，得到甲磺酸侖伐替尼結晶C，

其中，得到的甲磺酸侖伐替尼結晶C的純度不低于99.5％，任意單個雜質含量不高于0.10％，總雜質含量不超過0.5％。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，所述良溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、丙酮、醋酸中的一種或幾種的組合。

3.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，所述侖伐替尼游離堿的溶液的濃度為0.1-0.2g/ml。

4.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，將得到的侖伐替尼游離堿的溶液加熱至50℃～90℃，以使其溶清。

5.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟2)和3)中，所述不良溶劑I和II各自獨立地選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一種或幾種的組合。

6.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，在加入甲磺酸在不良溶劑I中的溶液之前將侖伐替尼游離堿的溶液冷卻至-20℃～20℃。

7.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，所述甲磺酸在不良溶劑I中的溶液的濃度為0.02-0.1g/ml。

8.根據權利要求1所述的方法，其中，侖伐替尼游離堿與甲磺酸的摩爾比為1:0.9-1.5，優選1:0.9-1.1，更優選1:0.9-1.0。

9.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，所述成鹽反應的溫度為-50℃～35℃，優選為0-20℃。

10.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟3)中，所述打漿溫度為-50℃～35℃，優選為0-20℃，以及

在步驟3)中，所述打漿的時間為1-48小時，優選為24小時。