[發明專利]一種腫瘤轉移相關MRI分子影像探針及其制備方法

在審

• 申請號: 202010732052.3
• 申請日: 2020-07-27
• 公開（公告）號: CN111973760A
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 李天然
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍總醫院第四醫學中心
• 主分類號: A61K49/14
• 分類號: A61K49/14;A61K49/10;A61K49/12
• 代理公司: 北京思創大成知識產權代理有限公司 11614
• 代理人: 高爽

本發明屬于腫瘤生物學行為異質性影像檢測技術領域，涉及一種腫瘤轉移相關MRI分子影像探針及其制備方法。該探針具有式I所示結構。利用本發明的新型轉移性相關MRI分子影像探針Gd?RGD在體MRI成像觀察肝癌的轉移潛能高低，對于臨床提早和對應性干預具有積極的意義和價值。

技術領域

本發明屬于腫瘤生物學行為異質性影像檢測技術領域，腫瘤生物學行為異質性，如腫瘤增殖行為、轉移行為異質性等是腫瘤精準治療的關鍵。本發明涉及腫瘤轉移行為異質性相關MRI分子影像探針及其制備方法。

背景技術

分子影像的核心是分子探針，分子探針(Molecular Probe)是一種能與活體細胞內某一靶目標特異性結合，可以檢測其結構、性質并能產生信號，在原位及體內實時被特定的設備監測的一種分子結構。腫瘤生物學行為變化的監測，如腫瘤的增殖行為、轉移行為等在體實時監測仍然是難點。發明人在研究中注意到整合素(Integrin)為親異性細胞粘附分子，介導細胞與細胞間的相互作用及細胞與細胞外基質間的相互作用從而促進腫瘤的轉移。整合素在多種腫瘤表面和新生血管內皮細胞中有高表達，對腫瘤血管生成起著重要作用，其中以整合素α_vβ₃最為重要。整合素α_vβ₃受體通過與細胞外基質蛋白的受體識別序列精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)特異結合而發揮作用。解決如下技術問題：(1)載體連接RGD實現針對整合素的靶向性；(2)載體連接釓(Gd)原子實現核磁共振(MRI)的可視性。

目前尚未發現實現在體檢測肝癌高低轉移潛能的MRI成像分子影像探針的相關報道。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的上述缺陷，提供一種腫瘤轉移相關MRI分子影像探針及其制備方法，本發明的探針可以長時間反復使用、穩定存在。通過構建新型轉移相關分子影像探針Gd-RGD進行MRI成像，MRI具有無創、無輻射、在體成像等特點，并且具有非常高的軟組織分辨率和空間分辨率。本發明的腫瘤轉移相關分子影像探針，通過對具有高低轉移潛能肝癌的區分能力，以及觀察在骨髓間充質干細胞(BMSC)干預下肝癌組織轉移潛能的變化來進行驗證。高低轉移潛能肝癌細胞(MHCC97-H和MHCC97-L)是我國復旦大學肝癌研究所湯釗猷院士團隊構建的具有自主知識產權的研究肝癌轉移潛能的模型。此外，腫瘤的生物治療是目前最有潛力的方法，通過干預治療，觀察BMSC干預后對腫瘤轉移行為的影響。因此，Gd-RGD能否區分具有高低轉移潛能的肝癌組織，能否顯示肝癌組織在BMSC干預下肝癌轉移行為的變化，為開展在體實時腫瘤生物學行為成像提供依據。

本發明分子影像探針及制備方法

1、終產物結構式。為了實現上述目的，本發明提供一種腫瘤轉移相關MRI分子影像探針，該探針具有式I所示結構：

其中R結構為：

n為75-85。

結構式中的DGL為多聚賴氨酸樹狀大分子(Dendri-Graft-L-Lysine)，是由賴氨酸的縮聚反應形成樹狀高分子化合物。根據本發明一種具體實施方式，式I中的DGL表面具有123個氨基，分子量為22000(商購信息如下：3代，COLCOM，法國。)

2、方法與步驟。腫瘤轉移相關MRI分子影像探針的制備方法，包括以下步驟：

(1)DGL-PEG的合成：將DGL與雙功能基團聚乙二醇NHS-PEG3500-MAL反應，得到具有式II所示結構的DGL-PEG；

(2)DGL-PEG-cRGD的合成：將N-末端具有半胱氨酸的cRGD與DGL-PEG反應，得到具有式III所示結構的DGL-PEG-cRGD；