[發明專利]一種烷基酸睪酮的合成方法

有效

• 申請號: 202010730155.6
• 申請日: 2020-07-27
• 公開（公告）號: CN111995650B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 黃橙橙;邵振平;王友富;王榮;王炳乾;王洪福;雷靈芝
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

本發明公開了一種烷基酸睪酮的合成方法，屬于藥物的合成加工技術領域。該方法以4?雄烯二酮(4AD)為起始原料，先3位酮基進行烯醇醚保護，然后17位羰基還原成羥基，經酯化和3位水解得到睪酮酯化物，或者以4?雄烯二酮(4AD)為起始原料，先3位酮基進行烯醇醚保護，然后17位羰基還原成羥基，再3位水解得到睪丸素，睪丸素3位縮酮保護后，經酯化和3位水解得到睪酮酯化物。本發明方法中酯化反應時3位被保護，可以減少雜質產生，酯化反應溶劑為一種與水不溶的有機溶劑，因此反應完成后，可直接分層提取產物，不需加入大量水析出產物，減少了廢水的量，而且溶劑可以回收利用，使工藝更符合工業化生產。

技術領域

本發明涉藥物的合成加工技術領域，具體涉及一種烷基酸睪酮的合成方法。

背景技術

睪酮是一種雄性激素類藥物，其有促進男性性器官及第二性征的發育及成熟，并且可對抗雌激素，促進蛋白質及骨質合成等作用。睪酮是用于治療性腺功能低下癥，補充自體分泌不足或無法自然分泌睪酮的病癥，故可以定期補充睪酮，以維持血液中睪酮的含量。

目前合成睪酮衍生物的方法，大多是利用酰氯法進行合成，如專利CN105732754A所公開的合成方法，是以醇羥基甾類化合物為起始物，使用一種水溶性有機溶劑作為溶劑，加入堿，與烷酰氯化合物進行酯化反應，接著加水析出產物，過濾得到烷基酸睪酮化合物。此法使用水溶性有機溶劑，反應結束后加水析出產物，造成大量酸性廢水，容易造成環境污染。

另外專利CN103910777A提出了一種制備睪酮衍生物的合成方法，同樣以醇羥基甾類化合物為起始物，以氯仿等為溶劑，加入脫水劑及催化劑與烷酸類化合物進行酯化反應，反應結束后投入除酸類物質，如氧化鋁、氧化鈣、甲醇鈉等，除酸30分鐘，再過濾，萃取，分層，合并有機相濃縮，得到烷基酸睪酮化合物。此法在酯化反應時，3位羰基也會在酸的作用下，轉變為烯醇，會發生酯化副反應，導致雜質含量的變大和收率的降低。

發明內容

為了解決現有工藝中環境污染大，副產物多，收率低的局限性，使工藝更符合工業化生產需要，本發明提供了一種低污染，雜質含量少經濟效益明顯的烷基酸睪酮的合成方法。

本發明的目的是通過如下方式實現的：

一種烷基酸睪酮的合成方法，該方法的合成路線如下：

其中，R1代表甲基或乙基，表示用于保護3位羰基的烯醇醚化的烴類保護基；R2代表C2～C18烷基；

具體合成方法如下：

以4-雄烯二酮(1)為起始原料，先3位酮基進行烯醇醚保護，然后17位羰基還原成羥基，再經酯化和3位水解得到烷基酸睪酮(5)；

或

以4-雄烯二酮(1)為起始原料，先3位酮基進行烯醇醚保護，然后17位羰基還原成羥基，再3位水解得到睪丸素，然后睪丸素3位縮酮保護后，再經酯化和3位水解得到烷基酸睪酮(5)。

進一步，所述3位酮基進行烯醇醚保護反應為：惰性氣體保護下，將4-雄烯二酮(1)投入溶劑A中，加入原甲酸酯，催化劑A，保溫20～50℃反應，待反應完成后，加入堿A，濃縮，過濾，得到3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮(2)；

優選地，其中，所述溶劑A是指無水甲醇、無水乙醇、四氫呋喃中的一種，其體積用量為底物4-雄烯二酮(1)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯是指原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的一種，其摩爾用量為底物4-雄烯二酮(1)摩爾的1.01～5倍；所述催化劑A是指吡啶鹽酸鹽、吡啶溴氫酸鹽、對甲苯磺酸和對甲苯磺酸吡啶鹽中的一種或幾種，其重量用量為底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.1倍；所述堿A是指三乙胺或吡啶的一種或組合，其體積用量是底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.3倍。