[發明專利]一種烷基酸睪酮的合成方法

有效

• 申請號: 202010730155.6
• 申請日: 2020-07-27
• 公開（公告）號: CN111995650B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 黃橙橙;邵振平;王友富;王榮;王炳乾;王洪福;雷靈芝
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

1.一種烷基酸睪酮的合成方法，其特征在于，該方法的合成路線如下：

其中，R1代表甲基或乙基，表示用于保護3位羰基的烯醇醚化的烴類保護基；R2代表C2或C6烷基；

具體合成方法如下：

所述3位酮基進行烯醇醚保護反應為：惰性氣體保護下，將4-雄烯二酮(1)投入溶劑A中，加入原甲酸酯，催化劑A，保溫20～50℃反應，待反應完成后，加入堿A，濃縮，過濾，得到3-烷氧基-雄甾-3，5一二烯-17-酮(2)；

其中，所述溶劑A是指無水甲醇、無水乙醇、四氫呋喃中的一種，其體積用量為底物4-雄烯二酮(1)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯是指原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的一種，其摩爾用量為底物4-雄烯二酮(1)摩爾的1.01～5倍；所述催化劑A是指吡啶鹽酸鹽、吡啶溴氫酸鹽、對甲苯磺酸和對甲苯磺酸吡啶鹽中的一種或幾種，其重量用量為底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.1倍；所述堿A是指三乙胺或吡啶的一種或組合，其體積用量是底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.3倍；

所述17位羰基還原成羥基反應為：將3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮(2)投入溶劑B中，加入堿A，還原劑，保溫20-60℃，待反應完成后，水析，過濾，干燥得17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)；

其中，所述溶劑B是指甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和四氫呋喃中的一種或幾種，其體積用量為底物3-烷氧基-雄甾-3，5二烯-17-酮(2)重量的1～10倍；所述堿A的體積用量為底物3-烷氧基-雄甾-3，5二烯-17-酮(2)重量的0.01～3倍；所述還原劑是指鉀硼氫和鈉硼氫中的一種或組合，其重量用量為底物3-烷氧基-雄甾-3，5二烯-17-酮(2)重量的0.1～3倍；

所述酯化和水解反應為：惰性氣體保護下，將17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)投入至溶劑C中，加入催化劑C，輔助劑，開啟攪拌，加入烷酸類化合物，保溫5～40℃反應至完全，得到17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-烷基酸酯(4)的溶液，在該溶液中加入酸，待水解反應完成后，分去水層，加入氫氧化鈉水溶液，攪拌分層，洗水至中性，有機層濃干，水析，過濾，干燥得烷基酸睪酮(5)；

其中，所述輔助劑是指二環己基碳二亞胺(DCC)、N，N-二異丙基碳二酰亞胺(DlC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)中的一種，其重量用量為底物17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的0.5～3倍；所述烷酸類化合物中的烷基是指C2～C18烷基，其烷酸類化合物的摩爾用量為底物17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)摩爾量的1.1～5倍；所述氫氧化鈉水溶液是指5％的氫氧化鈉水溶液，氫氧化鈉水溶液的體積用量為底物17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的2～25倍；

所述溶劑C的體積用量為底物17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的1～20倍；所述催化劑C為4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其重量用量為底物17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的0.001～1倍；所述酸是指鹽酸、硫酸和磷酸中的一種或幾種，其體積用量為底物17β-羥基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的0.2～0.5倍；

所述烷基酸睪酮為丙酸睪酮或庚酸睪酮。