[發(fā)明專利]一種利格列汀二聚體雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010725154.2
• 申請日: 2020-07-24
• 公開（公告）號: CN113968876A
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王本利;黃文波;劉忠
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;G01N1/28;G01N30/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利格列汀二聚體雜質(zhì)的制備方法。本發(fā)明是以利格列汀粗品為原料，利格列汀在偶氮類催化劑及酸作用下得二聚雜質(zhì)化合物I。本發(fā)明提供的合成方法簡單，且該方法所得利格列汀雜質(zhì)化合物I純度高，收率高，該雜質(zhì)化合物可作為利格列汀成品檢測標準中的雜質(zhì)對照品。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利格列汀二聚體雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

利格列汀(linagliptin)，化學(xué)名為8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮；分子式：C₂₅H₂₈N₈O₂；分子量：472.54； CAS登記號:668270-12-0，結(jié)構(gòu)式如下：

利格列汀是德國勃林格殷格翰制藥公司開發(fā)的口服降糖藥物，是一種選擇性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，于2011年5月2日經(jīng)美國FDA批準上市，商品名為Tradjenta，2013年4月，利格列汀獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準在中國上市銷售，臨床結(jié)果已經(jīng)顯示該類藥物具有良好的降糖效果，具有高選擇性、長效和口服有效的特點，同時具有良好的安全性和耐受性。。

原研在其專利文獻WO200551950公開了一種利格列汀工業(yè)化制備工藝，該工藝是以8- 溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤(化合物A)為起始原料，在堿性條件下與2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物B)發(fā)生親核取代反應(yīng)生成8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物C)，基團保護的哌啶衍生物(化合物D)取代化合物C的8位溴原子生成化合物E，最后經(jīng)過脫保護基，生成終產(chǎn)品利格列汀再精制得利格列汀精品，合成路線如下：

按照上述成鹽的方法合成利格列汀時發(fā)現(xiàn)了的二聚雜質(zhì)I，其結(jié)構(gòu)如下所示：

新藥研究和開發(fā)過程中，藥物的質(zhì)量是衡量藥物品質(zhì)的一個重要標準，藥物的質(zhì)量標準對藥物有效成分的純度和雜質(zhì)的限度都有較為嚴格的規(guī)定，一般而言，超過0.1％的藥物雜質(zhì)應(yīng)通過選擇性方法來鑒定并定量，對于藥物研發(fā)人員來說，開發(fā)高效的雜質(zhì)合成路線定向合成工藝中所產(chǎn)生的雜質(zhì)，以便獲得雜質(zhì)對照品，保證每批原料藥質(zhì)量檢測工作的開展(如，雜質(zhì)HPLC定位、雜質(zhì)含量測定等)也是十分重要的工作。

目前用于利格列汀雜質(zhì)I對照品主要通過從利格列汀中分離提取來獲得，該方法步驟繁瑣，產(chǎn)率低，純度低，有些結(jié)構(gòu)類似的雜質(zhì)很難完全分離開來，從而影響檢測的準確性。隨著國家對藥品一致性研究工作的推進，確定利格列汀雜質(zhì)化合物I的制備方法，提供合格的對照品，能夠?qū)η窳型〉馁|(zhì)量控制起到積極的作用。

目前對于該利格列汀雜質(zhì)I的制備方法未見文獻報道。因此，為利格列汀雜質(zhì)I探究一種生產(chǎn)成本低，操作簡便、收率更高的工藝路線仍然是目前需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種利格列汀雜質(zhì)化合物I的制備方法，該雜質(zhì)化合物可作為利格列汀成品檢測標準中的雜質(zhì)對照品，用于利格列汀生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)定性及定量分析的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。其制備方法新穎、原料易得、操作簡單、樣品純度高。

一種如式I所示的利格列汀雜質(zhì)化合物的制備方法，包括如下步驟：室溫下，將化合物II溶于混合溶劑中攪拌溶解，加入催化劑及酸，控溫攪拌至反應(yīng)結(jié)束，得目標化合物I，合成路線如下：

優(yōu)選地，所述催化劑選自偶氮二異丁酸二甲酯、偶氮二異戊腈、2,2'-二羥基偶氮苯、 4,4'-偶氮雙(4-氰基戊酸)中的一種或其組合，其中特別優(yōu)選偶氮二異丁酸二甲酯。