[發(fā)明專利]注射液用丙泊酚膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010722765.1
• 申請(qǐng)日: 2020-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN111821267B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蒲道俊;鄒意瓊;廖祥偉;汪現(xiàn);徐志謙;余春梅;鄭小鋒;宋寧寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西南藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K9/107;A61K47/34;A61K31/05;A61P23/00
• 代理公司: 重慶航圖知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 50247
• 代理人: 王貴君

本發(fā)明公開了注射液用丙泊酚膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物，將丙泊酚溶解于有機(jī)溶劑中，再加入聚乙二醇單甲醚?聚乳酸嵌段共聚物溶解，去除有機(jī)溶劑后，再水化得丙泊酚聚合物膠束凍干制劑，解決了丙泊酚的溶解性和在貯存過程中的穩(wěn)定性，保障了臨床用藥安全。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及注射液用丙泊酚膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物。

背景技術(shù)

丙泊酚(propofol,化學(xué)名：2,6-雙異丙基苯酚)是一種低分子的苯酚衍生物，是目前臨床普遍用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持、ICU危重病人鎮(zhèn)靜的一種新型快速、短效靜脈麻醉藥。它具有麻醉誘導(dǎo)起效快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善、術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。但它與已知的任何一種靜脈全麻藥均不同。它具有高脂溶性，室溫下為油狀，異丙基的位阻影響，導(dǎo)致丙泊酚的水溶性很差，故很難將其直接配制成溶液后供靜脈注射。

目前上市產(chǎn)品主要為丙泊酚乳劑，所用輔料包括大豆油、中鏈甘油三脂、純化卵磷脂、油酸、氫氧化鈉和注射用水。即一種將丙泊酚溶解在植物油中，以磷脂為乳化劑，加入等滲劑和注射用水制備成水包油型乳劑，而乳劑具有以下不足：注射引起疼痛，長期放置過程中，乳滴粒子易于合并和出現(xiàn)粒徑增大的現(xiàn)象，較大的油滴可能導(dǎo)致栓塞；難以在制劑中加入其它藥物。另外普通乳劑為非均相液體制劑，屬于熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系；在加工過程中的高溫處理和長期貯存過程中，普通乳劑中藥物、豆油和卵磷脂易產(chǎn)生降解和氧化；脂肪乳劑靜脈給藥容易引起高甘油三脂血癥，尤其對(duì)長期接收輸液的患者，脂肪乳劑更難與其他靜脈輸注藥物共用；脂肪乳劑的任何物理變化(脂滴大小變化)都可導(dǎo)致藥物藥理學(xué)性質(zhì)變化而引起副作用；脂肪乳需低溫貯存，不能經(jīng)受劇烈振搖，給產(chǎn)品生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和使用帶來不便。

因此，急需一種解決丙泊酚的溶解性和在貯存過程中的穩(wěn)定性的問題，以保障臨床用藥安全。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，為了解決丙泊酚的溶解性和在貯存過程中的穩(wěn)定性，將丙泊酚做成聚合物膠束，選擇聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)為載體制備成注射用注射液用丙泊酚膠束凍干制劑和專用溶劑的組合物。具體方法是先將丙泊酚溶解于有機(jī)溶劑中，再加入聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物溶解，旋轉(zhuǎn)蒸干有機(jī)溶劑后，再水化得丙泊酚聚合物膠束，最后通過冷凍干燥制得注射用丙泊酚聚合物膠束凍干制劑。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

注射液用丙泊酚膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物，所述注射液用丙泊酚膠束凍干制1劑由丙泊酚和聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物組成；所述專用溶劑為精氨酸水溶液。

優(yōu)選的，所述聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物的質(zhì)量比為40：60～60：40。

優(yōu)選的，所述丙泊酚與聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物的質(zhì)量比為1：4～1：10。

優(yōu)選的，所述精氨酸水溶液濃度為0.1～500mg/ml。

優(yōu)選的，所述精氨酸水溶液濃度為2mg/ml。

優(yōu)選的，所述專用溶劑由以下方法制備：將精氨酸溶解于注射用水中，攪拌溶解后通過0.45μm粗濾，再經(jīng)0.22μm無菌過濾，收集濾液即得專有溶劑。

優(yōu)選的，所述注射液用丙泊酚膠束凍干制劑由以下方法制備：將丙泊酚和聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物用有機(jī)溶劑溶解，去除溶劑，得到聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物與丙泊酚形成的聚合物凝膠，加注射用水水化形成膠束溶液，過濾，裝瓶，凍干，充氮?dú)饷芊獾玫阶⑸湟河帽捶幽z束凍干制劑。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或丙酮中的一種。

優(yōu)選的，所述過濾為經(jīng)0.22μm濾膜過濾。