[發明專利]FOLR1抑制劑的應用和治療肝癌藥物混合物

有效

• 申請號: 202010722336.4
• 申請日: 2020-07-24
• 公開（公告）號: CN113967261B
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發明（設計）人: 張麗華;褚宏偉;趙寶鋒;馬寶福;王子璇;楊開廣;梁振;張玉奎
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61K31/713;A61K31/7084;A61K31/7105;A61K31/711;A61K48/00;A61K31/404;A61K31/513;A61K31/44;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

本發明涉及抑制肝癌耐藥的方法和試劑。本發明首次發現肝癌耐藥細胞中FOLR1表達量上調，揭示了FOLR1與肝癌耐藥密切相關，FOLR1抑制劑可以作為降低肝癌耐藥性的用途。本發明的研究成果不僅為肝癌臨床治療提供理論基礎，并能為肝癌藥物的開發提供新的藥物靶點。

技術領域

本發明屬于分子生物學和腫瘤防治領域，更具體而言，本發明涉及治療肝癌耐藥性領域。本發明提供了一種治療肝癌耐藥性的試劑。

背景技術

肝癌，作為一種臨床常見的惡性腫瘤，具有高發病率、高死亡率的特點，嚴重危害人類健康。目前，化療仍是肝癌的主要治療手段之一。然而，在治療過程中出現的肝癌對化療藥物的耐藥性是影響治療效果的主要障礙。因此，為了提高肝癌化療療效，對肝癌耐藥機制進行研究，找到腫瘤耐藥關鍵靶點，設計能夠提高肝癌治療敏感性的新藥，是本領域重點研究方向。

葉酸受體α(FOLR1)是糖基-磷脂酰肌醇連接的膜蛋白，可優先結合氧化的葉酸。葉酸可以通過FOLR1轉運到細胞中，對嘌呤和胸苷的生物合成起重要作用，而嘌呤和胸苷則是DNA合成，甲基化和修復所必需的。FOLR1已被證明在許多癌癥表面過表達，包括肺，卵巢和乳腺癌等。目前，對于FOLR1在癌癥耐藥方面的功能已有初步報道，但結果不盡相同：在卵巢癌順鉑耐藥SKOV3細胞中FOLR1表達下調，外源高表達FOLR1可以增加耐藥SKOV3細胞對順鉑的化療敏感性(Huang MJ,Zhang W,Wang Q,Yang ZJ,Liao SB,Li L.FOLR1 increasessensitivity to cisplatin treatment in ovarian cancer cells.J OvarianRes.2018；11(1):15)；相反，在鼻咽癌紫杉醇耐藥NPC細胞中FOLR1表達則上調，通過抑制FOLR1的表達可以增強耐藥NPC細胞對紫杉醇治療的敏感性(Li W,Tan G,Ma Y,Li H,HeG.Inhibition ofαfolate receptor resulting in a reversal of taxol resistancein nasopharyngeal carcinoma.Otolaryngol Head Neck Surg.2012；146(2):250-8)。然而，FOLR1在肝癌耐藥中的生物學功能研究尚未見報道。本發明利用基于質譜的定量蛋白質組學技術篩選和生物學功能研究(如采用蛋白質印跡法(參考Sambrook等人著，分子克隆：實驗室指南(New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)和免疫熒光實驗)發現：1)FOLR1在肝癌耐藥細胞中表達顯著上調；2)采用蛋白質印跡法，實時定量PCR檢測和免疫組化實驗發現FOLR1在肝癌耐藥組織中表達顯著上調；3)平板克隆實驗及流式細胞儀檢測細胞凋亡發現在肝癌耐藥細胞中敲降FOLR1可以顯著增強肝癌耐藥細胞對藥物敏感性，促進細胞凋亡；4)裸鼠荷瘤實驗發現敲降FOLR1可以顯著增強肝癌細胞對藥物的敏感性，提高藥物治療效果；5)Kaplan-Meier數據庫生成的生存曲線顯示FOLR1高表達顯著降低了肝癌患者的生存率。本發明首次發現FOLR1在肝癌耐藥細胞中的分子功能；發現抑制FOLR1可以顯著增強肝癌細胞對治療藥物的敏感性；因此FOLR1可作為肝癌耐藥治療靶點，為肝癌臨床治療提供新方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種針對FOLR1的抑制劑作為降低或消除肝癌耐藥治療的應用。

為了實現上述目的，本發明采用了如下技術方案：

本發明提供了抑制FOLR1的方法，是通過抑制劑實現。

進一步，所述抑制劑包括了：針對FOLR1蛋白抑制的抗FOLR1的抗體、針對FOLR1編碼序列的RNA干擾分子或反義寡核苷酸。

更進一步，所述抗FOLR1的抗體，包括：對FOLR1或其活性片段具有免疫活性，能夠特異性識別并結合FOLR1的氨基酸序列或其空間結構的單克隆抗體、多克隆抗體和具有免疫活性的抗體片段。