[發(fā)明專利]一種選擇性β2受體激動(dòng)劑的脂質(zhì)修飾物及其制備方法與用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010721634.1
• 申請(qǐng)日: 2020-07-24
• 公開（公告）號(hào): CN111729087A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李薔薇;李強(qiáng);李維;劉婧;周亮;鄭筠;李宗河
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K47/69;A61K31/137;A61P11/06
• 代理公司: 北京元本知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11308
• 代理人: 王紅霞

本發(fā)明公開了一種選擇性β2受體激動(dòng)劑的脂質(zhì)修飾物，包括選擇性β2受體激動(dòng)劑和磷脂，所述選擇性β2受體激動(dòng)劑為硫酸特布他林。制備方法包括：(1)選擇性β2受體激動(dòng)劑脂質(zhì)修飾物的制備；(2)選擇性β2受體激動(dòng)劑脂質(zhì)修飾物的純化；還公開了將該脂質(zhì)修飾物作為中間體用于制備藥物劑型的應(yīng)用。其優(yōu)點(diǎn)在于，改善藥物的親脂性，增強(qiáng)其與體內(nèi)細(xì)胞的親和力，增強(qiáng)藥物作用時(shí)的生物利用度，從而使后續(xù)制得的制劑生物利用度高，起效迅速并減少全身性不良反應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及預(yù)防和緩解呼吸道疾病的選擇性β2受體激動(dòng)劑的脂質(zhì)修飾物及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

哮喘是一種常見的多發(fā)的呼吸道疾病。我國(guó)哮喘患病人數(shù)多，且兒童發(fā)病也較為常見，是一種嚴(yán)重危害人體身心健康，降低生活質(zhì)量的一種疾病。這種疾病難以得到根治，臨床上多以保守治療為主。近年來，隨著空氣質(zhì)量污染的加重和人們運(yùn)動(dòng)能力的減弱，使得哮喘發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，因此治療哮喘刻不容緩。

β2受體激動(dòng)劑是一類能夠激動(dòng)分布在氣道平滑肌上的β2受體產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用的哮喘治療藥物。這類藥物屬于支氣管擴(kuò)張藥，是哮喘急性發(fā)作(氣道痙攣)的首選藥物，能夠迅速改善哮喘急性發(fā)作時(shí)的呼吸困難、咳嗽等的癥狀。按照藥物對(duì)β2受體選擇性的不同可以分為非選擇性β受體激動(dòng)劑，如異丙腎上腺素、腎上腺素；以及選擇性β2受體激動(dòng)劑，如沙丁胺醇、沙美特羅等。選擇性β2受體激動(dòng)劑按藥效的持續(xù)時(shí)間又可分為短效(作用維持4～6小時(shí))和長(zhǎng)效(作用維持12小時(shí))β2受體激動(dòng)劑。短效β2受體激動(dòng)劑又可分為速效(數(shù)分鐘起效)和緩慢起效(半小時(shí)起效)兩種。近年來推薦聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療哮喘。這兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于(或優(yōu)于)應(yīng)用加倍劑量吸入型糖皮質(zhì)激素時(shí)的療效，并可增加患者的依從性、減少較大劑量糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)，尤其適合于中、重度持續(xù)哮喘患者的長(zhǎng)期治療。

硫酸特布他林，英文名Terbutaline Sulfate，化學(xué)名(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羥基苯甲醇硫酸鹽(2:1)，分子式為(C₁₂H₁₉NO₃)₂·H₂SO₄，分子量為548.66，結(jié)構(gòu)式如下。本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，或微有醋酸味，遇光后漸變色，在水中易溶，在甲醇中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。口服受肝臟首過效應(yīng)的影響，生物利用度僅為15％±6％，約30min出現(xiàn)平喘作用，有效血漿濃度為3μg/ml，血漿蛋白結(jié)合率為25％，穩(wěn)態(tài)分布容積為1.6L/kg，小兒為(1.57±0.19)L/kg。血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為2～4h，作用持續(xù)4～7h。皮下注射后5～15min生效，0.5～1h作用達(dá)高峰，持續(xù)1.5～4h。氣霧吸入經(jīng)5～15min起效，0.5～1h達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)4h。本藥在各組織中濃度因給藥途徑而異。因其具有親水性，故靜脈注射或口服后，組織器官濃度稍低于血藥濃度，血漿蛋白結(jié)合率25％。氣霧劑吸入后，肺部濃度較高及維持時(shí)間較長(zhǎng)，經(jīng)彌散入血流，肺/血漿中濃度比值大約相同。靜脈注射4h后，心/血漿濃度比值大約相同。靜脈注射5min后，尿濃度可超過血藥濃度。藥物不易透過血-腦脊液屏障，幾乎不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本藥可透過胎盤，也可進(jìn)入乳腺。肌肉中藥物濃度較高，肌肉/血漿藥濃度比值為4.6。在體內(nèi)，部分在肝臟代謝，其余以原形由尿液排出。12h內(nèi)排泄30％，72h排泄40％。胃腸外給藥后尿內(nèi)排泄90％以上，其中66％為原形藥物。平均人體清除率每分鐘3.0ml/kg。血漿半衰期平均為12h，哮喘患者血漿半衰期為(3.6±0.3)h。

硫酸特布他林在化學(xué)結(jié)構(gòu)上極性很強(qiáng)，水溶性非常好，這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使得硫酸特布他林的膜透過性差，導(dǎo)致給藥時(shí)生物利用度低，加之其在胃腸道中易被各種消化酶分解，又進(jìn)一步限制了口服制劑的開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容