[發(fā)明專利]一種含腙鍵的嘧啶肼衍生物過渡金屬鈷(II)配合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010718323.X
• 申請日: 2020-07-23
• 公開（公告）號: CN111808074B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 苑娟;宋軍營;楊歡歡;韓紅艷;李愷昊;褚意新;曾岱;楊靜
• 申請（專利權(quán)）人: 河南中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州中鼎萬策專利代理事務(wù)所(普通合伙) 41179
• 代理人: 林新園

本發(fā)明公開了一種含腙鍵的嘧啶肼衍生物過渡金屬鈷(II)配合物及其制備方法和應(yīng)用，該配合物為6?溴吡啶?2?甲醛嘧啶?2?腙鈷(II)配合物，分子式為[Cosubgt;2/subgt;(Csubgt;10/subgt;Hsubgt;8/subgt;Nsubgt;5/subgt;Br)subgt;4/subgt;]·4ClOsubgt;4/subgt;·Hsubgt;2/subgt;O。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明制備的含腙鍵的嘧啶肼衍生物過渡金屬鈷(II)配合物對人胃癌細(xì)胞BGC?823，肺癌細(xì)胞A549兩種腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用，抑制活性均好于單獨使用6?溴吡啶?2?甲醛嘧啶?2?腙衍生物和廣譜抗腫瘤藥物5?氟尿嘧啶，但對人乳腺癌細(xì)胞MCF?7，肝癌細(xì)胞BEL?7402兩種腫瘤細(xì)胞基本沒有抑制作用。這表明本發(fā)明的含腙鍵的嘧啶肼衍生物過渡金屬鈷(II)配合物的抗腫瘤活性具有細(xì)胞選擇性，可有效用于制備抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物，是抗腫瘤藥物上的創(chuàng)新。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含腙鍵的嘧啶肼衍生物過渡金屬鈷(II)配合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

惡性腫瘤已成為人類死亡的主要原因之一，尋找抗腫瘤藥物已成為藥學(xué)研究的重大課題。1969年，順鉑的發(fā)現(xiàn)開啟了金屬配合物抗腫瘤藥物研究的新領(lǐng)域。二十世紀(jì)八十年代至九十年代，卡鉑、奈達(dá)鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑等二代、三代鉑類抗腫瘤藥物廣泛應(yīng)用于臨床，但鉑類藥物存在水溶性差，排泄緩慢，并伴有嚴(yán)重毒副作用和耐藥性等不足，使設(shè)計并合成具有更好藥理學(xué)特性及更廣抗癌譜的鉑類或非鉑類金屬抗腫瘤配合物成為藥學(xué)領(lǐng)域研究的熱點方向。除了鉑類配合物外，非鉑類金屬配合物的抗腫瘤效果也被廣泛關(guān)注。金屬離子與具有生物活性的有機(jī)配體配位后，可以發(fā)揮配體與金屬離子的協(xié)同作用，從而使藥效得到增強(qiáng)。

鈷是生命科學(xué)中極為重要的生命元素，是生物體內(nèi)必需的微量元素，在人體內(nèi)是維生素B12的組成部分，在氫酶、一氧化碳脫氫酶、超氧歧化酶中均發(fā)現(xiàn)活性中心含有鈷離子。此外，鈷還有助于鐵在人體內(nèi)的儲存以及腸道對鐵和鋅的吸收，促進(jìn)腸胃和骨髓的健康。因此，鈷(II)配合物引起了研究者的關(guān)注。但鈷(II)配合物的研究主要集中于抗菌活性，而關(guān)于抗腫瘤活性的研究報道還很少，主要是縮胺基硫脲鈷(II)配合物和榭皮素鈷(II)配合物，基于肼基嘧啶衍生物的鈷(II)配合物抗腫瘤活性的研究還未見文獻(xiàn)報道。

一系列氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用引起了科研工作者對嘧啶類抗腫瘤衍生物的廣泛關(guān)注。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前的嘧啶類抗腫瘤衍生物研究主要以氮雜環(huán)并嘧啶衍生物為主，研究涵蓋了吡啶并嘧啶衍生物、吡咯并嘧啶衍生物、呋喃并嘧啶衍生物、噻吩并嘧啶衍生物、噻唑并嘧啶衍生物、吡唑并嘧啶衍生物、三唑并嘧啶衍生物、吲哚并嘧啶衍生物、苯并嘧啶衍生物等，而以肼基嘧啶為母體的腙類抗腫瘤活性衍生物及其功能和配合物尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報道。肼基嘧啶端基-NH₂的存在可以與醛、酮、羧酸和酯類化合物發(fā)生縮合反應(yīng)生成腙類衍生物，為構(gòu)筑具有抗腫瘤活性的嘧啶衍生物提供了廣闊空間。因此，通過合成含腙鍵的肼基嘧啶衍生物及鈷(II)配合物，有望尋找到高效低毒、副作用小的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種含腙鍵的嘧啶肼衍生物過渡金屬鈷(II)配合物及其制備方法和應(yīng)用，該配合物制備方法簡單，具有良好的體外抗腫瘤活性。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案之一是：

6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙，其分子式為C₁₀H₈N₅Br，其分子結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明的技術(shù)方案之一是：一種6-溴吡啶-2-甲醛嘧啶-2-腙的制備方法，包括以下步驟：

(1)將20mmol?2-氯嘧啶溶于20mL無水乙醇中，加入8mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)80％的水合肼溶液，室溫下攪拌反應(yīng)2h，得到中間體粗品；

(2)將中間體粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀晶體2-肼基嘧啶中間體；