[發明專利]一種過氧化氫激活阿司匹林可視化前藥及其制法和應用

有效

• 申請號: 202010716794.7
• 申請日: 2020-07-23
• 公開（公告）號: CN111689937B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 王鵬;徐艷琪;夏麗麗;崔夢園;任翔宇;劉天廣
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D311/04
• 分類號: C07D311/04;C09K11/06;G01N21/33;G01N21/64
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種過氧化氫激活阿司匹林可視化前藥及其制法和應用，以水楊酸作為一個過氧化氫(H₂O₂)新的響應基團，將阿司匹林整合到吡喃腈(DCM)染料結構中，合成一種新的過氧化氫響應阿司匹林前藥(DA)。該前藥分子被H₂O₂激活，釋放活性藥物阿司匹林，并且可對內源性和外源性H₂O₂具有高選擇性細胞成像。前藥DA不僅可以作為一個有效的工具來跟蹤活體系統中與H₂O₂相關的病理反應，而且反應后斷開的阿司匹林部分也具有作為治療藥物應用于相關疾病治療方面的潛在前景。

技術領域

本發明涉及一種前藥及其制法和應用，具體涉及一種過氧化氫激活阿司匹林可視化前藥及其制法和應用。

背景技術

前藥的設計理念是根據有機化學合成中，反應基團的保護-脫保護，以避免不必要的副反應這一公認的理論提出的。前藥是已知的藥物，其被一個特定的保護基所掩蓋，該保護基可被在病變細胞中過度表達的特定靶分子裂解，釋放活性藥物。前藥的開發在于它可以提高特異性靶向，從而降低副作用。此外，藥物的其他不良特性也會得到改善，如溶解度差和細胞吸收率低等問題。

阿司匹林作為一種經典的非甾體抗炎藥，已廣泛應用于發熱、疼痛和炎癥性疾病。此外，許多研究表明，長期服用阿司匹林可有效降低癌癥的發病率，延緩惡性過程，降低腫瘤轉移的風險，進而降低癌癥死亡率。事實上，臨床前研究已經表明阿司匹林能夠在各種癌癥的動物模型中抑制腫瘤生長。最近研究發現阿司匹林通過靶向乙酰肝素酶(Heparanase，HPSE)抑制腫瘤轉移和血管生成。乙酰肝素酶是一種致癌的細胞外基質酶，對哺乳動物內糖苷酶硫酸乙酰肝素鏈的切割具有重要意義。阿司匹林可通過直接與乙酰肝素酶Glu225區結合并抑制酶活性，在毫摩爾濃度下以乙酰肝素酶依賴的方式抑制腫瘤轉移、血管生成和生長。同時，臨床研究發現阿司匹林作為抑制表位可以進入乙酰肝素酶的活性部位，抑制乙酰肝素酶的表達。然而，高劑量阿司匹林會引起一些不良反應，特別是不同程度的胃十二指腸粘膜損傷，包括糜爛、潰瘍和出血。更重要的是，靶向到腫瘤部位的效率低和在體內不穩定易被清除等缺點阻礙了自由藥物阿司匹林的應用。

到目前為止，正在探索的幾種阿司匹林前藥主要是具有降低阿司匹林副作用的優勢。例如，Huang等人以阿司匹林為先導物，直接偶聯半乳糖，連有半乳糖的阿司匹林前藥和單一的阿司匹林相比，確實具有更低的細胞毒性。但是，他們缺乏信號報告分子，不能提供有效的信息來監測藥物釋放的過程。因此，開發與熒光團偶聯物的阿司匹林前藥具有重要的意義，它可以在體內跟蹤前藥的攝取并對激活藥物在腫瘤中的釋放過程進行可視化觀察。

報道的熒光團包括香豆素、萘酰亞胺、黃嘌呤等，由于波長較短，對皮膚和皮下組織的穿透能力不足等缺點限制了其在體內成像的應用。

發明內容

發明目的：本發明的目的在于提供一種過氧化氫激活阿司匹林可視化前藥，該分子可被過氧化氫特異性活化，釋放藥物分子阿司匹林，而且可以通過熒光基團DCM的開啟實現藥物釋放的可視化和過氧化氫的定量。本發明另外一個目的在于提供該前藥的制備方法。本發明還有一個目的在于提供該前藥在對H₂O₂的響應性檢測以及細胞內源性和外源性H₂O₂的成像中的應用。

技術方案：本發明所述的過氧化氫激活阿司匹林可視化前藥，其結構式如式(Ⅰ)所示：

所述的過氧化氫激活阿司匹林可視化前藥的制備方法，包括以下步驟：

(1)將2-(2-甲基-4H-鉻-4-亞甲基)丙二腈和4-羥基苯甲醛置于裝有無水甲苯的三頸燒瓶中，在氮氣保護下加入哌啶和乙酸，加熱回流，將反應液純化，得到化合物DCM-OH，結構式為：