[發明專利]一種左西孟旦鈉晶型B及其制備方法

有效

• 申請號: 202010716257.2
• 申請日: 2020-07-23
• 公開（公告）號: CN111718299B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發明（設計）人: 高建;王剛強;伍偉;劉力超
• 申請（專利權）人: 成都欣捷高新技術開發股份有限公司
• 主分類號: C07D237/04
• 分類號: C07D237/04;A61K31/50;A61K9/19;A61K9/08;A61P9/04
• 代理公司: 成都蓉創智匯知識產權代理有限公司 51276
• 代理人: 譚新民

本發明公開了一種左西孟旦鈉晶型B、晶型B的制備方法及其穩定的藥物組合物，使用Cu?Kα輻射，以2θ角度表示的X?射線粉末衍射圖譜在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一處或多處特征衍射峰。本發明左西孟旦鈉晶型B收率高達98％。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種左西孟旦鈉晶型B及其制備方法。

背景技術

左西孟旦是新一代強心藥物—鈣增敏劑類中第一個上市品種，臨床上主要用于治療各種急性心力衰竭病癥。該藥由芬蘭歐里昂(Orion)公司研制開發，于2000年l0月在瑞典首次上市。目前，左西孟旦已在歐美等幾十個國家上市使用。但沒有公開報道左西孟旦其可藥用的鹽化合物在使用，特別是左西孟旦鈉及其左西孟旦鈉熱穩定性晶型在公開的文獻中報道，以及用于治療充血性心力衰竭或急性失代償心力衰竭癥狀(ADHF)。

左西孟旦幾乎不溶于水，制備含左西孟旦的注射液，需使用高濃度的乙醇或者使用大量的增溶劑，如環糊精。由于無水乙醇是助溶左西孟旦使用的非水溶劑，在臨床使用中雖然采用等滲溶液比如5％葡萄糖注射液稀釋后使用，但在稀釋過程中，由于無水乙醇濃度被稀釋后容易導致左西孟旦析出，導致藥液中顆粒物超標，影響臨床用藥的安全性，同時，含有乙醇的藥液進行靜脈滴注，有肌肉及血管刺激性，嚴重導致溶血現象。

盡管可以通過使用例如磺丁基倍他環糊精等增溶劑實現左西孟旦注射液的制備，但通常這種增溶劑的用量是非常高的，已知環糊精類的產品對人體安全性的影響和用量密切相關，這種高劑量的用量同樣也帶來了安全隱患。

發明內容

基于上述問題，一方面，本發明提供一種左西孟旦鈉，該左西孟旦鈉在水中具有較好的溶解性，解決了左西孟旦在水中不溶解的問題，可以避免左西孟旦注射液中使用乙醇作為溶劑帶來的刺激性和溶血現象、也可以降低如環糊精類的增溶劑的使用量或不使用增溶劑即可獲得臨床給藥濃度的左西孟旦水溶液。

左西孟旦鈉，化學名稱為(R)-[[4-(1,4,5,6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈鈉，結構式式I：

采用本發明的左西孟旦鈉就可以解決背景技術中的技術問題。左西孟旦鈉在水中的溶解度級數為溶解，溶解后的藥物濃度約1g/20ml。

一方面，本發明還提供一種左西孟旦鈉晶型B，該左西孟旦鈉晶型B在水中具有較好的溶解性，徹底解決了左西孟旦在水中不溶解的問題，可以避免左西孟旦注射液中使用乙醇作為溶劑帶來的刺激性和溶血現象。

技術方案是：一種左西孟旦鈉晶型B，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在2θ在12.2°±0.2°、14.6°±0.2°、18.3°±0.2°、27.4°±0.2°、30.0°±0.2°的位置有一處或多處特征衍射峰。

作為優選，所述晶型其HPLC純度≧99.8％，單雜低于0.10％。

一方面，本發明還提供一種制備上述的左西孟旦鈉晶型B的方法。

技術方案是：一種制備上述的左西孟旦鈉晶型B的方法，包括以下步驟：

①堿加入成鹽溶劑中形成堿成鹽溶劑溶液；

②將左西孟旦加入到成鹽溶劑中形成左西孟旦成鹽溶劑溶液；

③將堿成鹽溶劑溶液加入到左西孟旦成鹽溶劑溶液中，保溫反應；

④過濾，洗滌

⑤干燥得左西孟旦鈉晶型B。

作為優選，所述成鹽溶劑為有機溶劑或其混合物，優選有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物。

作為優選，所述堿為氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或其混合物。