[發(fā)明專利]HIP-55在作為GPCR功能選擇性藥物靶點中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010715529.7
• 申請日: 2020-07-23
• 公開（公告）號: CN111956782A
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李子健;劉凱;邊經(jīng)緯;班藝倩;王文景
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)第三醫(yī)院（北京大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院）
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P9/00;A61P9/12;C12Q1/02;C12N5/071
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 張立娜

本發(fā)明公開了HIP?55在作為GPCR功能選擇性藥物靶點中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了制備用于調(diào)控血管緊張素II?1型受體信號通路的產(chǎn)品；制備用于預(yù)防和/或治療血管緊張素II?1型受體信號通路相關(guān)疾病的產(chǎn)品；所述相關(guān)生物材料為能夠促進所述HIP?55蛋白表達的物質(zhì)，或者能夠抑制所述HIP?55蛋白表達的物質(zhì)。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)信號分子HIP?55獨立介導(dǎo)新的AT1R偏向性激活信號通路，不依賴G蛋白途徑，依賴AT1R內(nèi)吞。本發(fā)明證明HIP?55可作為AT1R新的功能選擇性藥物靶點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及HIP-55在作為GPCR功能選擇性藥物靶點中的應(yīng)用，特別涉及HIP-55作為AT1R功能選擇性藥物靶點中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

心血管疾病已成為威脅人類健康的頭號殺手，其中血管平滑肌細胞過度增殖參與了許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，如高血壓，動脈粥樣硬化和肺動脈高壓等。心血管受體及其介導(dǎo)的信號調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在心血管疾病發(fā)生發(fā)展的病理過程中具有重要意義。血管緊張素II-1型受體(Angiotensin II type 1receptor，AT1R)作為G蛋白偶聯(lián)受體(G Protein-CoupledReceptor，GPCR)家族的主要成員，已經(jīng)成為心血管疾病防治藥物最重要的靶點之一，尤其在血管平滑肌細胞過度增殖相關(guān)的心血管疾病中，如高血壓。經(jīng)典理論認為，AT1R在與胞外配體結(jié)合后被激活，其胞內(nèi)區(qū)偶聯(lián)Gq蛋白，之后通過磷脂酶C(phospholipase C，PLC)等傳遞下游信號。然而，近年來提出了GPCR偏向激活的概念，即β-arrestin介導(dǎo)GPCR非G蛋白依賴的偏向性信號通路，也相應(yīng)的提出了受體的“偏向性配體”這一概念,為受體功能選擇性藥物研發(fā)打開了全新的視野。這一重要發(fā)現(xiàn)也成為Robert J.Lefkowitz和BrianK.Kobilka兩位科學(xué)家2012年被授予諾貝爾化學(xué)獎的奠基性成果之一。盡管β-arrestin的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)使人們對于GPCR信號通路的認識，從最初經(jīng)典的認為GPCR只通過G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的線性模式，擴展為GPCR也可通過非G蛋白依賴的β-arrestin偏向信號通路發(fā)揮不同于G蛋白通路的獨特功能。然而，GPCR在機體內(nèi)具有極其重要的功能和復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控體系，一定還存在非依賴G蛋白及β-arrestin兩個已知信號通路之外的新的通路來制約和平衡整個GPCR信號網(wǎng)絡(luò)和功能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供HIP-55在作為AT1R功能選擇性藥物靶點中的應(yīng)用。

第一方面，本發(fā)明要求保護HIP-55蛋白或其相關(guān)生物材料在如下任一中的應(yīng)用：

(A1)制備用于調(diào)控血管緊張素II-1型受體信號通路的產(chǎn)品，或調(diào)控血管緊張素II-1型受體信號通路；

(A2)制備用于預(yù)防和/或治療血管緊張素II-1型受體信號通路相關(guān)疾病的產(chǎn)品，或用于預(yù)防和/或治療血管緊張素II-1型受體信號通路相關(guān)疾病；

其中，所述相關(guān)生物材料可為能夠促進所述HIP-55蛋白表達和/或使其活性提高的物質(zhì)或者能夠抑制所述HIP-55蛋白表達和/或使其活性降低的物質(zhì)。

進一步地，所述調(diào)控(抑制或增強)血管緊張素II-1型受體信號通路不依賴G蛋白信號通路。

更進一步地，所述調(diào)控(抑制或增強)血管緊張素II-1型受體信號通路依賴于所述HIP-55蛋白介導(dǎo)的受體內(nèi)吞或信號通路而實現(xiàn)。

所述受體內(nèi)吞具體為依賴于Clathrin途徑的受體內(nèi)吞。

第二方面，本發(fā)明要求保護HIP-55蛋白或能夠促進所述HIP-55蛋白表達和/或使其活性提高的物質(zhì)在如下任一中的應(yīng)用：

(B1)制備用于增強血管緊張素II-1型受體信號通路的產(chǎn)品，或增強血管緊張素II-1型受體信號通路；