[發(fā)明專利]一種選擇性JAK1抑制劑化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010713838.0
• 申請日: 2020-07-23
• 公開（公告）號: CN112279853A
• 公開（公告）日: 2021-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚元山;P·K·賈達夫;李傲;曹國慶
• 申請（專利權(quán)）人: 明慧醫(yī)藥（上海）有限公司;明慧醫(yī)藥（杭州）有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/55;A61K31/553;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P37/06;A61P31/12;A61P9/00;A61P3/00;A61P19/02;A61P17/00;A61P9/1
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發(fā)明提供了作為JAK1抑制劑的雜環(huán)化合物及合成和使用方法，具體地，本發(fā)明提供了一種如式(I)所示的化合物，及其制備方法和作為JAK1抑制劑的用途。所述的化合物表現(xiàn)出對于JAK1的優(yōu)異抑制活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類作為選擇性JAK1抑制劑化合物，及其異構(gòu)體、溶劑合物及該化合物的鹽類和以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物，及其在治療和/或預(yù)防免疫系統(tǒng)疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤等JAK1相關(guān)靶點疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)

JAK-STAT信號通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條由細胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，JAK在細胞因子信號傳導(dǎo)中起著重要的作用，JAK激酶家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和激活劑(STAT)。JAK蛋白是該通路中重要成員，而其活性的異常提高往往導(dǎo)致疾病的發(fā)生，很多疾病都與JAK-STAT信號通路異常細胞反應(yīng)有關(guān)，這些疾病包括自身免疫病、炎性病、骨病、代謝病、神經(jīng)和神經(jīng)變性病、癌癥、心血管病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茲海默氏病。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種臨床常見的慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬、畸形和功能嚴重受損等，人群發(fā)病率為0.5％-1.0％。由于RA的發(fā)病機制尚未明確，因此其病理過程難以控制，致殘率高，嚴重損害患者身心健康，降低患者生存質(zhì)量。目前用于治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥(NSAID)、改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)、以及抗體類藥物。長期以來，治療RA的一線藥物為DMARDs，1988年，第1個DMARD藥物甲氨蝶呤(MTX)獲FDA批準治療RA，MTX是RA治療史上的一個重要里程碑。該藥物因其有效性、耐受性、安全性等優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用，但其具有包括惡心、嘔吐、胃部不適、肝毒性等不良反應(yīng)。相比之下，新近發(fā)展的抗體類藥物對于中重度RA具有較好的療效和安全性指標，但是因其靶向特定的細胞因子，獲益人群受到明顯限制，同時治療費用和注射方式給藥也限制了這類藥物的推廣。

在過去20年的發(fā)展歷程中，RA治療已經(jīng)取得長足進步，患者病情經(jīng)現(xiàn)有治療方法已經(jīng)可以有效控制。盡管如此，RA患者仍經(jīng)受疾病復(fù)發(fā)、治療有效性不理想、長期耐受性差及一些不良反應(yīng)等問題。更為重要的是，RA患者的生活質(zhì)量包括關(guān)節(jié)等器官功能在現(xiàn)有治療手段并沒有得到真正的改善，因此，著眼于恢復(fù)患者的正常機能在這一領(lǐng)域仍存在巨大的未滿足的臨床需求。

研究表明，在RA中起核心治病作用的是RA滑膜組織及細胞中浸潤的單核/巨噬細胞、淋巴細胞等通過自分泌的方式產(chǎn)生大量細胞因子，這些細胞因子相互作用，通過不同途徑激活JAK/STAT信號通路(Janus kinase/Signal transducer and activators oftranscription signaling pathway)，通過特異性抑制JAK/STAT信號通路，可阻斷上述細胞因子的級聯(lián)放大作用，從而改善RA患者受損關(guān)節(jié)癥狀，因此，JAK/STAT信號通路成為治療RA的潛在靶點。

由于JAK激酶參與體內(nèi)各種重要的生理過程，對不同亞型的廣泛抑制有可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，Tofacitinib用于MTX反應(yīng)不足或不耐受的中重度RA患者，臨床試驗觀察其伴隨一定的不良反應(yīng)，包括感染、結(jié)核、腫瘤、貧血、肝損傷及膽固醇增加等。Tofacitinib對JAK1，JAK2，JAK3亞型均有顯著的抑制活性，由于JAK2活性與紅細胞分化以及脂代謝過程相關(guān)，上述部分不良反應(yīng)被認為與該藥物的非選擇性抑制特點相關(guān)。因此，尋找選擇性JAK1和/或JAK3抑制劑將成為RA藥物研究的新方向。目前JAK抑制劑已經(jīng)被證實可以用于血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等治療藥物。

綜上所述，本領(lǐng)域尚需要開發(fā)更多的選擇性JAK抑制劑化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的選擇性JAK1抑制劑化合物。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式(I)所示的化合物，及其異構(gòu)體，溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：