[發(fā)明專利]一種超聲波制備硫酸依替米星的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010701516.4 | 申請日： | 2020-07-18 |
| 公開（公告）號： | CN111825732A | 公開（公告）日： | 2020-10-27 |
| 發(fā)明（設計）人： | 姜迎慶;於江華;尤嵐;袁文俊;顧大偉 | 申請（專利權(quán)）人： | 無錫濟煜山禾藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07H15/236 | 分類號： | C07H15/236;C07H1/00 |
| 代理公司： | 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 王為;涂榮昌 |
| 地址： | 214028 江*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 超聲波 制備 硫酸 依替米星 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種硫酸依替米星的微波制備方法，包括以下步驟：a.在室溫條件下，向微波反應釜中加入甲醇、硫酸慶大霉素C1a、硫酸、無水醋酸鋅、攪拌溶解；b.向步驟a中加入滴加醋酸酐乙酰化；c.向步驟b中進行微波照射；d.所得反應液經(jīng)脫鋅處理，再注入732強酸性陽離子交換樹脂柱中，先用水沖洗至旋光度為零，再用氨水解析得到所需產(chǎn)物的解析液，減壓濃縮；e.將所得油狀物的反應釜中，加入四氫呋喃，并用硫酸調(diào)節(jié)pH；15℃條件下，滴加乙醛；攪拌,再加入硼氫化鈉，回到室溫攪拌；f.蒸除溶劑，加入氫氧化鈉水溶液，微波照射；g.反應結(jié)束后，將上述反應液濃縮，濃縮液通入層析分離柱中上樣，無鹽水沖洗，乙醇水溶液解析，收集有效成分，濃縮，精制干燥得硫酸依替米星成品。
技術(shù)領域
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種氨基糖苷類抗生素藥物硫酸依替米星的微波制備方法。
背景技術(shù)
硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半制備氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。它是由“江蘇省微生物研究所”開發(fā)的，已獲得中國、美國、英國、日本、俄羅斯、哈薩克斯坦等多國專利，因其高效低毒的新型抗菌藥物優(yōu)勢得到廣泛應用。其作用機制是抵制敏感菌的正常蛋白質(zhì)制備，其中對大腸埃希桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分假單胞桿菌、不動桿菌屬等具有一定抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌和克雷伯氏肺炎桿菌，其 MIC值仍在該產(chǎn)品治療劑量的血藥濃度范圍內(nèi)。對產(chǎn)生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。
中國專利CN1040177C(申請?zhí)枺?3112412.3)公開了一種含1-N-乙基慶大霉素C1a或其鹽的制備方法及藥用制劑，并闡述了1-N-乙基慶大霉素C1a的制備方法：第一步，將提純的慶大霉素C1a于室溫下溶于水或非質(zhì)子性有機溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等)，然后加入乙酸鈷，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液，后保溫反應至反應完全，再經(jīng)732強酸性陽離子樹脂柱提純濃縮得3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素C1a；第二步，將上步得到的3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素C1a用乙醛進行N-乙基化，在用硼氫化鈉還原得到3，2’，6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基慶大霉素C1a，再用氫氧化鈉于100℃回流水解48小時得到1-N-乙基慶大霉素C1a水解溶液，經(jīng)過分別732強酸性陽離子樹脂柱和YPR-Ⅱ大孔樹脂柱純化，得到 1-N-乙基慶大霉素C1a。將解析液減壓濃縮后加入硫酸，再于60℃用活性炭脫色，最后凍干得到1-N-乙基慶大霉素C1a硫酸鹽，重量收率為30％左右。中國專利201010132460.1，201010132963.9，201010132962.4， 201010132460.1，中公開了新工藝：將溶劑換為甲醇，乙酸酐/THF用乙酸酐 /三乙胺/THF代替等各個方面的改進。
中國專利201310082864.8中公開了硫酸依替米星制備工藝的改進：采用芐基保護氨基，再用氫氣和Pd/C還原時，同時完成了芐基的脫保護反應，雖然縮短了步驟，但是該工藝羥基未被有效的保護，不利于副產(chǎn)物的降低。氫氣和Pd/C 的使用，使得風險系數(shù)居高不下。
針對以上制備方法中存在的缺點和不足，本發(fā)明提供一種工藝簡單，反應時間更短，副反應少，安全性高的硫酸依替米星的制備方法，本發(fā)明方法在上保護基時將羥基和氨基同時保護，采用“一鍋法”完成，周期短，從而使得副反應少，易于純化，降低了反應及分離成本，也符合綠色生產(chǎn)行業(yè)趨勢，使本工藝更有競爭優(yōu)勢。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明之目的是在現(xiàn)有的基礎上，提供了一種副反應少，周期短，節(jié)能環(huán)保，安全性高并能以較高的收率制備硫酸依替米星的方法。
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