[發明專利]雙馬來酰亞胺烷基類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202010701445.8
• 申請日: 2020-07-20
• 公開（公告）號: CN111662222B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 蔣兆芹;楊晨;顧耿烽
• 申請（專利權）人: 蘇州昊帆生物股份有限公司
• 主分類號: C07D207/452
• 分類號: C07D207/452
• 代理公司: 北京迎碩知識產權代理事務所(普通合伙) 11512
• 代理人: 張群峰

本發明提供一種雙馬來酰亞胺烷基類化合物的制備方法，包括如下步驟：步驟S1，使順丁二烯馬來酸酐與二氨基烷基化合物在第一溶劑中經過開環反應，得到中間體；步驟S2，使所述中間體在有機堿的存在下在第二溶劑中發生關環反應，得到所述雙馬來酰亞胺烷基類化合物。根據本發明實施例的雙馬來酰亞胺烷基類化合物的制備方法，使用廉價的原料順丁烯二酸酐和二氨基烷基化合物為原料，且整個操作既避免了長時間高溫反應，降低了生產成本；此外，后期的純化避免了過柱子的麻煩，操作便利的同時收率也大大提高，適合于工業化生產，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及雙馬來酰亞胺烷基類化合物的制備方法。

背景技術

雙馬來酰亞胺烷基化合物是聚合物合成的構建模塊，通常用于高分子量、逐步增長聚合物和交聯劑的合成。另外，由雙馬來酰亞胺烷基化合物熱固定加成的聚酰亞胺樹脂，由于其具有高的耐溫性、溫熱強度以及抗疲勞強度，是飛機引擎和航空器的主要組成部分。此外，預聚物上馬來酰亞胺末端集團也可以通過各種途徑聚合或交聯，例如，熱固化、與二胺、雙酚、雙硫醇共軛加成發生聚合、環加成反應以及自由基聚合。

目前，雙馬來酰亞胺烷基化合物作為交聯劑常應用于揭示和表征蛋白結構或生物分子特定部位的修飾，與蛋白質低聚的這種相互交聯有助于決定分子內和分子間的距離。同時，雙馬來酰亞胺烷基化合物一定的水溶性使交聯反應均相，已經應用于T-細胞表面的糖蛋白的合成、緩激肽拮抗劑二聚物的合成和二烯修飾的DNA的交聯.

目前，雙馬來酰亞胺烷基化合物的合成技術主要有下述三種方法：

路線一：順丁二烯馬來酸酐與二氨基烷基化合物，在醋酸酐里高溫回流后得到目標產物(J.Am.Chem.Soc.1959，81(5)，1187～1189)。反應路線如下述式(2)所示：

該方法缺點是反應需高溫且反應時間過長，而且后處理純化過程需要過柱才能得到純品，收率也不高，不適合工業生產。

路線二：利用馬來酰亞胺為原料，先合成N-甲氧基羰基順丁烯二酰亞胺，再與二氨基烷基化合物在堿作用下反應得到目標產物(J.Med.Chem.1992，35(9)，1563～1572)。反應路線如下述式(3)所示：

雖然該方法后期不需要過柱子純化，可以通過重結晶純化，但是收率不算高，而且馬來酰亞胺價格也不便宜，第一步收率約55％左右，這樣合成成本太高，不適合工業生產。

路線三：馬來酰亞胺利用D-A反應與四氫吡喃合成中間體(a)，中間體(a)再與二鹵代烷基化合物(b)反應生成中間體(c)，最后中間體(c)高溫脫保護,得到目標化合物(Tetrahedron.letters.2013，54(37)，5011～5013)。反應路線如下述式(4)所示：

該合成路線分為三步進行，需要高溫，而且最終產品的純化需要過柱子，另外最后一步中DMF的使用導致的殘留使得產品的應用范圍受到限制，尤其是生物領域，因此其也不適合工業化生產。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種生產成本低、操作簡單、環境友好型、且適合進行工業化生產的雙馬來酰亞胺烷基類化合物的制備方法。

根據本發明實施例的雙馬來酰亞胺烷基類化合物的制備方法，包括如下步驟：

步驟S1，使順丁二烯馬來酸酐與二氨基烷基化合物在第一溶劑中經過開環反應，得到中間體；

步驟S2，使所述中間體在有機堿的存在下在第二溶劑中發生關環反應，得到所述雙馬來酰亞胺烷基類化合物。

根據本發明的一些實施例，所述步驟S1中，所述二氨基烷基化合物為選自化學結構式如式(1)所示的化合物中的任意一種或多種，