[發明專利]阿尼芬凈類似物及其制備方法

在審

• 申請號: 202010698746.X
• 申請日: 2020-07-20
• 公開（公告）號: CN112300250A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發明（設計）人: 馮軍;東圓珍;張喜全;朱冰;徐宏江;李亞楠
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;正大天晴藥業集團股份有限公司;上海多米瑞生物技術有限公司
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K1/20;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種阿尼芬凈類似物及其制備方法。具體而言涉及到改善阿尼芬凈溶解性，降低阿尼芬凈毒性的一系列阿尼芬凈類似物，及其合成制備。

技術領域

本發明屬于化學領域，涉及到阿尼芬凈類似物及其制備方法與應用，具體而言涉及到一系列阿尼芬凈類似物的合成制備。

背景技術

近些年來由于器官移植手術導致免疫抑制劑的大量使用，廣譜抗生素及腎上腺皮質激素使用增加，再加上腫瘤化療和其他更具侵襲性的醫療方法的應用等多種原因造成免疫低下患者的數量大幅增長，真菌感染發病率顯著升高，尤其是深部真菌感染的發病率和病死率逐年增加，已經嚴重威脅到人類健康。棘白菌素B類是21世紀初開發的新型藥物，具有全新的作用機理，抗真菌譜廣，無交叉耐藥性，無因其本身作用機制而引發的明顯不良反應，是迄今為止安全性最高的一種抗真菌藥物，是目前用于治療真菌感染比較理想的藥物。

早在1974年人們首次從構巢曲霉菌培養液中分離純化得到了棘白菌素B(Echinocandin B，ECB)，確定了其是由21元環狀六肽母核和一條亞油酰基側鏈構成的環狀脂肽，并且檢測到ECB對部分念珠菌屬和曲霉菌屬有較強的“殺菌”活性，但同時也存在抗菌譜窄、水溶性差以及溶血毒性等較多缺陷限制了其應用。針對上述不足人們進行了結構改造，通過全合成或者通過對天然產生的前體進行合成修飾得到了許多半合成棘白菌素類化合物。

目前已批準上市的半合成棘白菌素類化合物有三種，分別是卡泊芬凈(Caspofungin)、米卡芬凈(Micafungin)以及阿尼芬凈(Anidulafungin)，其中阿尼芬凈是由棘白菌素B通過半合成得到，抗菌譜更寬，毒副作用更低，且半衰期更長。其對白色念珠菌、光滑念珠菌、煙曲霉菌、皮炎芽生茵和莢膜組織胞漿菌等分離株都有效，而且適用于對唑類和兩性霉素B耐藥的菌株，在2006年被FDA批準上市，用于治療念珠菌感染(腹腔內膿腫和腹膜炎)和食管念珠菌病。雖然阿尼芬凈在臨床上效果較好，但是仍存在水溶性較差，生物利用度不高等問題。目前阿尼芬凈僅可通過靜脈給藥，患者順應性較差，且存在肝功能異常的風險，以及靜注過快易引起超敏反應等副作用。

發明內容

本發明涉及阿尼芬凈類似物及其制備方法與應用，具體而言涉及到改善阿尼芬凈溶解性，降低阿尼芬凈毒性，得到的一系列阿尼芬凈類似物的合成制備。

在一個方面，本發明提供一種阿尼芬凈類似物，具有如下結構通式[I]：

其中：

R₂可以為羥基、N,N,N-三甲基季銨基乙氧基或(2-氨基乙基)氨基，

在本發明的一些方案中，T可表示為通式-CO-Xaa₁-(Xaa₂)_n-R₁，其中Xaa₁為芳香性氨基酸，Xaa₂為極性帶正電荷氨基酸，n為0,1,2,3,4中的一個數字，R₁為脂肪酰基側鏈。