[發(fā)明專利]一種鹽酸莫西沙星螯合物的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010696257.0
• 申請(qǐng)日: 2020-07-20
• 公開（公告）號(hào): CN111777632A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周建斌;李廣青;付君平;秦欣榮;王兆剛;邱家軍;梁明珠;張斌;何淑唯;張幸鐘;陳鋼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江國邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02
• 代理公司: 紹興市知衡專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33277
• 代理人: 仵君粉

本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N鹽酸莫西沙星螯合物的制備方法，屬于雜環(huán)化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。保持乙酸過量，向乙酸中加入硼酸三甲酯，于110?120℃反應(yīng)；反應(yīng)畢，降溫并加入加替環(huán)合酯，添加畢再升溫至110?120℃，繼續(xù)反應(yīng)；減壓回收餾分至反應(yīng)結(jié)束，回收溶劑至干，得到螯合物。具有工藝簡單、經(jīng)濟(jì)環(huán)保、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及一種鹽酸莫西沙星螯合物的制備方法，屬于雜環(huán)化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸莫西沙星(化學(xué)名：1-環(huán)丙基-7-{(S，S)-2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽)結(jié)構(gòu)式為：

鹽酸莫西沙星為超廣譜氟喹諾酮類藥物，其抗菌譜覆蓋了全部呼吸道主要致病菌。它耐藥率低，半衰期長，組織穿透力強(qiáng)，在肺組織中能有較高濃度。肝、腎雙相排泄。具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特征。安全性和耐受性良好，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或肝臟的毒性也很小。老年人、腎功能障礙、輕度肝功能不全者也無須調(diào)整劑量。莫西沙星對(duì)慢性支氣管炎急性發(fā)作以及慢性阻塞性肺病細(xì)菌感染有獨(dú)特的療效，而且莫西沙星對(duì)一些耐藥性細(xì)菌也有較好的抗菌效果。

鹽酸莫西沙星由拜耳公司1999年12月在美國FDA上市，2002年鹽酸莫西沙星片經(jīng)SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口并在中國上市，目前在包括美國、德國及其他歐盟國家在內(nèi)的90多個(gè)國家和地區(qū)上市，商品名：鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液2001年在美國上市，于2004年在中國上市，劑量400mg(莫西沙星)/250mL，迄今在包括美國、德國及其他歐盟國家在內(nèi)的40多個(gè)國家和地區(qū)上市。

目前，鹽酸莫西沙星已被多家制藥企業(yè)仿制生產(chǎn)，其主要的合成途徑有：

①以相應(yīng)的喹啉羧酸或喹啉酯為原料，與莫西沙星側(cè)鏈進(jìn)行縮哌再與鹽酸成鹽(或水解后成鹽)直接制備莫西沙星；

②喹啉羧酸或喹啉酯先與硼配體劑型螯合，以增強(qiáng)喹啉環(huán)活性，再與莫西沙星側(cè)鏈進(jìn)行取代，后水解、鹽酸成鹽制備；

③以8-氟取代的喹啉羧酸與莫西沙星側(cè)鏈取代反應(yīng)后再將8位的鹵素取代成甲氧基(原研拜耳披露的路線)；

④以喹啉羧酸與上保護(hù)的莫西沙星側(cè)鏈進(jìn)行取代反應(yīng)后再水解、成鹽制備。

浙江新東港藥業(yè)股份有限公司以三氧化二硼為起始原料，與三氟乙酸酐混合，在35-40℃下反應(yīng)5-10h，再與喹啉羧酸環(huán)合酯在80-100℃下反應(yīng)2-3h，冷卻至室溫，加水，抽濾，洗至中性，得到產(chǎn)物(洪華斌，CN201110280847.6，2011年09月21日)。

此方法反應(yīng)時(shí)間長，同時(shí)由于使用三氟乙酸酐(酸性腐蝕品)，刺激性強(qiáng)，產(chǎn)生的廢液不易處理，對(duì)環(huán)境影響也較大。

深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司以三氧化二硼為起始原料，將之溶于一定量的乙酸酐中和乙酸混合溶液中，在90-120℃反應(yīng)下反應(yīng)，再冷卻反應(yīng)液；在上述反應(yīng)液中加入喹啉羧酸環(huán)合酯，在反應(yīng)溫度50-80℃下反應(yīng)后，降溫，加入一定量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到產(chǎn)品(張昌中，CN201110170568.4，2011年06月15日)。

浙江國邦藥業(yè)有限公司采用硼酸與醋酐混合反應(yīng)，完全后加入加替環(huán)合酯，冷卻至室溫，加水抽濾，水洗至中性得到產(chǎn)物(劉聰、蔣狄峰等，精細(xì)化工中間體，2013年第1期33-36，62頁)。

成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司使用醋酐、乙酸為溶劑，攪拌下加入無水氯化鋅，在40-70℃下攪拌滴加硼酸三乙酯，再加入加替環(huán)合酯70-100℃反應(yīng)至完全，后處理得到產(chǎn)物(葉丁，CN201410232233.4，2014年05月28日)。