[發明專利]一種腫瘤靶向納米膠束、制備方法及作為藥物載體的應用

有效

• 申請號: 202010694481.6
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111870579B
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 翟光喜;張雅楠;趙小剛;劉夢銳
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/36;A61K47/54;A61K47/22;A61K41/00;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 李箏

本發明具體涉及一種腫瘤靶向納米膠束、制備方法及作為藥物載體的應用。針對傳統化療方法選擇性差的缺陷，本發明目的在于設計具有多功能靶向效果的具備聲動力效應的藥物遞送載體，提高抗腫瘤藥物遞送效率。基于上述技術目的，本發明提供了一種以硫酸軟骨素為骨架的多功能靶向納米遞藥系統，以水溶性硫酸軟骨素作為基本骨架，采用大黃酸和硫辛酸作為疏水性修飾，形成的納米膠束尺寸較小，具有良好的載藥效果和包封率。納米膠束表面的二硫鍵能夠在達到腫瘤部位后特異性斷裂，從而達到定位釋放；納米膠束在超聲的刺激下，可促進大黃酸生成活性氧的能力，有效的提高的抗腫瘤藥物的利用率。本發明提供的腫瘤靶向納米膠束作為抗腫瘤藥物載體，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種以硫酸軟骨素作為基本骨架、表面具有大黃酸和硫辛酸修飾的腫瘤靶向納米膠束、所述腫瘤靶向納米膠束的制備方法以及作為抗腫瘤藥物載體的應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

近年來，腫瘤的發生率和死亡率呈現明顯上升趨勢，已成為嚴重威脅人類健康的疾病，具有死亡率高、預后性差的特點。在臨床上，目前，化療仍然是腫瘤治療中最常見的手段之一。然而，由于其較差的選擇性、副作用過大、易誘導化學抗性癌細胞克隆并向遠端轉移等問題，化療仍然無法達到理想的治療效果。為了解決這些問題，同時提高抗腫瘤藥物的載藥量、穩定性、生物利用度，并達到緩、控釋的效果，近年來研究人員將納米技術應用到了腫瘤的治療中，構建了各種納米給藥系統，通過被動靶向或主動靶向的方式，使藥物在腫瘤部位聚集，增大藥物濃度。研究人員應用了各類天然或合成的材料來構建理想的納米載體，同時利用腫瘤內環境與正常細胞的差別，設計了pH響應型、酶響應型、溫度響應型、氧化還原響應型等多種納米給藥體系。近年來，天然來源的多糖(如透明質酸、殼聚糖、肝素、硫酸軟骨素等)在用作納米載體方面引起了人們的廣泛關注。

硫酸軟骨素是糖胺聚糖類的整合體，是β(1,4)-D-葡萄糖醛酸和β(1,3)-乙酰基-D-半乳糖胺殘基的交替共聚物，可在C₄或C₆上顯示硫酸根。在正常細胞中，硫酸軟骨素可以調節細胞遷移和識別、組織形態發生和蛋白多糖的形成。并且在臨床上廣泛將其作為骨關節炎、血栓和炎癥的治療藥物所應用。近年來，將硫酸軟骨素作為載體材料構建各種用于腫瘤治療的納米載體成為了一種新的趨勢。其中的原因主要取決于硫酸軟骨素的以下特性：①無毒性，較好的生物相容性。②親水性和生物可降解性。③靶向性：硫酸軟骨素由于與透明質酸的結構非常相似，因此可以主動與腫瘤細胞表面調節其增殖，分化，遷移和存活的分子——CD44受體相結合，使藥物濃集于腫瘤細胞表面，產生主動靶向的行為。同時，硫酸軟骨素還可以靶向于關節軟骨，從而提高治療關節部位疾病藥物的療效。

目前，硫酸軟骨素主要以下列兩種方式構建納米載體：(1)將硫酸軟骨素通過靜電吸附或化學鍵合作用修飾到某些納米藥物的表面(如聚乙烯亞胺-硫酸軟骨素納米粒)以實現腫瘤細胞主動靶向作用，同時也可以提高金屬納米粒子(如金納米粒子)的穩定性，其本身可以呈正電荷狀態存在，因此有利于基因藥物的傳輸。(2)將硫酸軟骨素作為納米載體的骨架：該情況下，硫酸軟骨素對納米粒的形成起到了決定性的作用，目前報道的此類納米載體主要有聚合物納米粒、納米凝膠、膠束、硫酸軟骨素-藥物軛合物，這些載體常常被用于靶向遞送抗關節炎類藥物及疏水性的抗腫瘤藥物。

硫酸軟骨素聚合物納米粒的構建是通過向硫酸軟骨素骨架上接枝疏水分子，合成兩親性聚合物，通過自組裝作用形成具有獨特的殼-核結構的納米粒子。疏水性的內核可以為難溶性抗癌藥物提供荷載空間，親水性的硫酸軟骨素外殼則可以提高藥物的溶解度和生物親和性，延長粒子體內循環時間。