[發明專利]復合微生物制劑及緩解抑郁和便秘的應用

有效

• 申請號: 202010692986.9
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111743159B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 王剛;田培郡;鄒仁英;翟齊嘯;陸文偉;楊波;崔樹茂;張秋香;毛丙永;唐鑫;陳衛;趙建新;張灝
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C12N1/20
• 分類號: C12N1/20;A23L33/135;A23C9/123;A23C13/16;A23C19/032;A23C19/06;A23L19/00;A23L29/00;A61K35/745;A61K35/744;A61P25/24
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 仇鈺瑩

本發明公開了復合微生物制劑及緩解抑郁和便秘的應用，屬于微生物技術領域。本發明制備的復合益生菌能夠降低小鼠血清中促腎上腺釋放激素和皮質酮的濃度，減輕由慢性壓力導致的抑郁、焦慮樣行為；所述復合益生菌能夠上調腸道Htr4基因的表達，從而提高小鼠腸道蠕動能力；還能夠提高腸道短鏈脂肪酸含量，對便秘具有顯著改善作用；能夠提高腸道緊密連接蛋白ZO?1、Occludin、Claudin?1的基因表達，降低腸道通透性，減少外周和中樞神經系統炎癥；能夠提高腸道、血清和大腦中5?HTP的水平，具有改善睡眠的潛力。本發明制備的復合益生菌在抗抑郁和焦慮、緩解便秘、抗炎癥、改善睡眠等方面具有廣闊的應用價值。

技術領域

本發明涉及復合微生物制劑及緩解抑郁和便秘的應用，具體涉及短雙歧桿菌CCFM1025、長雙歧桿菌嬰兒亞種CCFM687和乳酸片球菌CCFM6432在制備抗抑郁和焦慮、緩解便秘、抗炎癥、改善睡眠的藥品和功能性食品中的應用，屬于微生物技術領域。

背景技術

抑郁癥是一類慢性且易復發的“精神感冒”，抑郁的產生可能與離別、環境壓力、童年創傷、疾病以及基因等諸多因素有關。其常見的臨床癥狀為情緒持續低落、社會孤立、疲憊失眠、產生自殘自殺等消極觀念。在臨床治療中，抑郁患者通常會伴隨各類胃腸道疾病，其中便秘就是占比巨大的伴隨癥狀。抑郁患者出現便秘癥狀可能與精神和心理狀態密切相關，因為抑郁患者長期經受各種應激可能導致排便紊亂，進而誘發便秘；此外，長期使用的精神類藥物可能誘發便秘，尤其是三環類抗抑郁藥物具有明顯的抗膽堿效應，可以拮抗副交感神經，導致胃腸動力不足，進而引發便秘。

目前，常規抗抑郁藥物的開發主要是基于提高突觸間隙具有改善情緒、提高動力的單胺神經遞質。五羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)作為臨床一線抗抑郁藥物，它可以抑制5-羥色胺 (5-HT)被重攝取的過程，從而增加腦部中交流的信使分子。盡管這類新型抗抑郁藥物具有良好的抗抑郁療效，但是這類藥物存在2-4周的起效遲滯期，這可能增加患者出現自殺的風險；此外，這類藥物對三分之一左右的患者并不具有效果；更重要的是這些藥物可能導致患者出現便秘、惡心、脹氣等副作用。當抑郁患者出現便秘癥狀時，大多會采取瀉藥治療，長時間使用瀉藥會形成嚴重的藥物依賴，還有可能對腸道屏障造成損傷，嚴重者甚至出現結腸黑死病。基于上述情況，挖掘新的抗抑郁、緩解便秘的方法具有極大的市場價值和社會意義。

人體腸道內有1000-1500種細菌，活菌數量多達10¹²-10¹⁴，被稱為“人體第二大基因庫”。患有抑郁、焦慮、便秘、炎癥等疾病的患者通常會出現腸道菌群失衡，主要體現為乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌等有益微生物的比例下降，而好氧真菌及致病菌的比例上升。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，可以參與腸道菌群的調控。大量研究已經證實三類雙歧桿菌(長雙歧、短雙歧以及嬰兒雙歧)和四類乳桿菌(發酵乳桿菌、植物乳桿菌、瑞士乳桿菌、鼠李糖乳桿菌)具有潛在的抗抑郁功效。乳酸桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175因為在臨床實驗中具有良好的抗抑郁效果，已經成為市場化的產品。因此益生菌有望通過調節腸道微生物來緩解神經類疾病和胃腸道疾病。

在現有已經公開的專利及文獻中有少數關于益生菌緩解抑郁癥或者便秘的報道。例如 CN110066753A公開了植物乳酸菌DP189可以預防神經元的凋亡，促進神經營養因子的釋放，在緩解抑郁癥方面具有顯著的效果；CN108823125A公開了一種具有治療睡眠障礙、改善抑郁焦慮狀態的益生菌制劑配方，主要是將冷凍干燥的副干酪益生菌和植物乳桿菌進行復配。此外，在專利CN103908585A中采用益生菌發酵中藥提取物，這種益生菌發酵組合物可以作為預防和治療便秘的新方法；CN106834187A公開了一種兩歧雙歧桿菌可以促進胃腸動力相關的活性肽的分泌，通過加速腸道的蠕動來縮短食糜排出的時間，從而緩解便秘。但是，這些專利菌株僅僅具有單方面的緩解精神障礙或者緩解胃腸道疾病的作用，并不能同時緩解抑郁癥和便秘。