[發(fā)明專利]一種多替諾德的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010692741.6
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111662247A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設計）人: 許學農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/62
• 分類號: C07D277/62
• 代理公司: 蘇州慧通知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發(fā)明揭示了一種多替諾德(Dotinurad)的合成方法，以2,3?二氫苯并噻唑為起始原料，通過氧化和縮合反應，方便地合成出目標產(chǎn)物多替諾德。該制備過程原料易得、快捷方便、經(jīng)濟環(huán)保，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領域，特別涉及一種可用于治療部分高尿酸血癥和痛風的藥物多替諾德的制備方法。

背景技術(shù)

多替諾德(Dotinurad)是由日本富士山藥品(Fuji Yakuhin)、持田制藥(Mochida)聯(lián)合開發(fā)用于治療部分高尿酸血癥和痛風的口服片劑。Dotinurad于2020年1月23日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)(PMDA)批準上市，商品名為URECE。該藥是一種尿酸鹽重吸收抑制劑，可以靶向抑制尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子(URAT1)活性。通過選擇性抑制腎臟中尿酸重吸收的轉(zhuǎn)運蛋白(URAT1)，抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平。因該藥物尚未在我國正式上市，不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“多替諾德”。

多替諾德的化學名為：(3,5-二氯-4-羥基苯基)(1,1-二氧化物-3(2H)-苯并噻唑基)甲酮。

國際專利WO2011040449報道了多替諾德的合成路線和制備方法。其基本合成思路是通過2-氨基苯硫醇與甲醛縮合制得苯并噻唑，苯并噻唑再與羥基保護的側(cè)鏈苯甲酰氯發(fā)生酰胺化反應制得羥基保護的苯并噻唑苯甲酰胺中間體。該中間體通過硫醚的氧化和羥基脫保護可制得目標化合物多替諾德。

分析已公開的多替諾德的制備方法，存在原料較難獲得和反應步驟偏多等不足，從而導致產(chǎn)品質(zhì)量和總收率下降。尋求更加簡潔方便、選擇性強及成本可控的工藝路線，對于該原料藥的經(jīng)濟技術(shù)發(fā)展至關重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，按照綠色化學的合成理念，提供一種改進的多替諾德(Dotinurad，I)的合成方法，該合成方法以2,3-二氫苯并噻唑(II)為原料，通過改變縮合反應方式以及縮合和氧化的反應順序，簡化了保護和脫保護過程，有利于該藥品的質(zhì)量提升和工業(yè)化生產(chǎn)，并能促進該原料藥的經(jīng)濟技術(shù)發(fā)展。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種多替諾德(I)的制備方法，

該制備方法包括如下步驟：2,3-二氫苯并噻唑(II)在氧化劑作用下發(fā)生氧化反應制得2,3-二氫-1,1-二氧-苯并噻唑(III)，2,3-二氫-1,1-二氧-苯并噻唑(III)與3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(IV)在縮合劑和堿促進劑作用下發(fā)生縮合反應制得多替諾德(I)。

此外，本發(fā)明還提供如下附屬技術(shù)方案：

所述氧化反應的投料比為2,3-二氫苯并噻唑(II)(1當量)和氧化劑(2～6當量)，優(yōu)選2,3-二氫苯并噻唑(II)(1當量)和氧化劑(4當量)。

所述氧化反應的氧化劑為過氧乙酸、過氧苯甲酸、雙氧水、次氯酸、臭氧或間氯過氧苯甲酸，優(yōu)選間氯過氧苯甲酸或雙氧水。

所述氧化反應的的溶劑為乙酸、甲苯、二甲苯或四氫呋喃，優(yōu)選乙酸。

所述氧化反應的溫度為0～120℃。

其中，當氧化劑為間氯過氧苯甲酸時，優(yōu)選25～30℃。

其中，當氧化劑為雙氧水時，優(yōu)選90～100℃。