[發(fā)明專(zhuān)利]一種度維尼西的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010692709.8
• 申請(qǐng)日: 2020-07-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111635404A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D473/34
• 分類(lèi)號(hào): C07D473/34
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

本發(fā)明揭示了一種度維尼西(Duvelisib)的制備方法，其步驟包括：以2?氯?6?甲基?N?苯基苯甲酰胺為起始原料，依次經(jīng)過(guò)氧化、環(huán)氧化、重排、環(huán)合、亞胺化和手性催化下的氫化反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物度維尼西。該制備方法原料易得，條件溫和，安全環(huán)保，為度維尼西的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條新的途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種抗腫瘤藥度維尼西的制備方法。

背景技術(shù)

度維尼西(Duvelisib)是由Verastem公司開(kāi)發(fā)上市的一種磷脂酰肌醇3-激酶(PI₃K)抑制劑。該藥于2018年9月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤成年患者的藥品。商品名為Copitra。度維尼西是一種新型的口服磷酸肌醇3激酶delta/gamma雙靶點(diǎn)抑制劑。因該藥物在我國(guó)還未正式上市，還不具有標(biāo)準(zhǔn)的中文譯名，故本申請(qǐng)人在此將其音譯為“度維尼西”。

度維尼西的化學(xué)名為：(S)-3-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-8-氯-2-苯基-1(2H)-異喹啉酮。

國(guó)際專(zhuān)利WO2011008302A1、WO2011146882A1和WO2012097000A1均報(bào)道了度維尼西及其類(lèi)似物的合成方法。目前的合成思路均是根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)組成，首先合成含有手性胺的母核A，再與含有鹵素的側(cè)鏈發(fā)生取代反應(yīng)制得度維尼西。其合成路線(xiàn)為：

由此看出，手性胺母核A的制備是整個(gè)度維尼西合成過(guò)程中的核心步驟。已公開(kāi)的文獻(xiàn)盡管單元反應(yīng)的順序和反應(yīng)條件有所不同，但基本思路都是以2-氯-3-甲基苯甲酸或其酯和S-丙氨酸衍生物為起始原料，經(jīng)過(guò)一系列縮合、環(huán)化以及保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)制得其中間體A。即由手性丙氨酸的手性源，提供了目標(biāo)產(chǎn)物的手性中心。具體合成路線(xiàn)為：

分析上述中間體A的合成方法，較好地解決了手性來(lái)源，但仍然存在反應(yīng)步驟長(zhǎng)和反應(yīng)條件比較苛刻的問(wèn)題，勢(shì)必限制了該產(chǎn)品放大生產(chǎn)，也增加了原料及制造成本。

實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率和高手性純度是度維尼西制備過(guò)程的重要技術(shù)環(huán)節(jié)。如何將現(xiàn)代合成的最新技術(shù)，結(jié)合目標(biāo)產(chǎn)物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，尋找新的可替代的手性引入機(jī)制，形成一條經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、綠色和可替代的工藝路線(xiàn)，對(duì)于豐富度維尼西的制備技術(shù)和該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)發(fā)展至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于采用手性合成技術(shù)的發(fā)展成果，按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種改進(jìn)的度維尼西(Duvelisib,I)的制備方法，可為度維尼西的制備提供一條新的合成途徑。該制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，有利于該藥品的工業(yè)化生產(chǎn)，并能促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種度維尼西(I)的制備方法，