[發明專利]一種度維尼西的制備方法

在審

• 申請號: 202010692709.8
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111635404A
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種度維尼西(Duvelisib)的制備方法，其中度維尼西的化學結構式如下：

其特征在于其制備方法包括如下步驟：2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺與1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸)鹽在氯化亞鐵的作用下發生氧化反應生成2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺；所述2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺與氯丙酮在1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯作用下發生環氧化反應生成2-(3-乙酰基環氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺；所述2-(3-乙酰基環氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺在四苯基卟啉合鐵三氟甲磺酸鹽作用下發生重排反應生成2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺；所述2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺在氯化氫作用下發生環合反應生成3-乙酰基-8-氯-2-苯基-異喹啉-1(2H)-酮；所述3-乙酰基-8-氯-2-苯基-異喹啉-1(2H)-酮與6-氨基-9H-嘌呤在對甲苯磺酸的催化作用下發生亞胺化反應生成3-(N-9H-嘌呤乙酰基亞胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-異喹啉酮；所述3-(N-9H-嘌呤乙酰基亞胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-異喹啉酮在手性催化劑和助催化劑作用下發生氫化反應生成度維尼西。

2.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述氧化反應的投料比為2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(1當量)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸)鹽(1～3當量)和氯化亞鐵(0.1～0.5當量)。

3.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述氧化反應的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈或二氧六環；所述氧化反應的溫度為0～100℃。

4.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述環氧化反應的投料比為2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺(1當量)、氯丙酮(1～2當量)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(1～2當量)。

5.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于環氧化反應的溶劑為苯、甲苯、乙腈、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；所述環氧化反應的溫度為-50～0℃。

6.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述重排反應的投料比為2-(3-乙酰基環氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺(1當量)和四苯基卟啉合鐵三氟甲磺酸鹽(0.01～0.05當量)。

7.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述重排反應的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙腈或二氧六環；所述重排反應的溫度為50～150℃。

8.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述環合反應的投料比為2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(1當量)和氯化氫(2～4當量)。

9.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述環合反應的溶劑為苯、甲苯、甲醇、乙醇或異丙醇；所述環合反應的溫度為50～150℃。

10.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述亞胺化反應的投料比為3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-異喹啉酮(1當量)、6-氨基-9H-嘌呤(1～2當量)和對甲苯磺酸(1-3當量)。

11.根據權利要求1所述度維尼西的制備方法，其特征在于所述亞胺化反應的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙腈或二氧六環；所述亞胺化反應的溫度為50～150℃。