[發明專利]一種作為CDK2抑制劑的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法

有效

• 申請號: 202010690254.6
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111777604B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 李劍;溫金俠;劉莉
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 謝新萍

本發明涉及有機合成及藥物技術領域，具體公開了一種作為CDK/2抑制劑的2?胺基噻唑嘧啶的合成方法。合成步驟為：氨基轉化為異硫氰酸酯、與伯胺反應生成硫脲、Hantzsch噻唑合成反應，氟化反應以及烯胺酮與鹽酸胍的縮合形成嘧啶環。該法經過5步反應，總收率達到35％?48％。本發明的優點在于：在氟化部分，采用光催化來代替傳統的氟化方法，整個工藝的產率大大增加，在氟化這步反應使得產率從35％提高至85％，而且相對于傳統在低溫冰鹽浴中氟化方法，該法條件更溫和，只需在室溫下進行，是一條合成CDK/2抑制劑2?胺基噻唑嘧啶的較佳的工藝。

技術領域

本發明涉及有機合成及藥物技術領域，具體公開了一種作為CDK/2抑制劑的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法。

背景技術

癌細胞具有無限增殖，破壞細胞的循環調節，從而導致細胞有序分裂的紊亂。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)抑制劑使細胞周期不斷運行，對細胞周期控制起著至關重要的作用，也是一個最有前景的癌癥治療領域。國內外科研工作者已經報道了多種類型的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)競爭性CDK抑制劑，有一些已用于臨床診斷(Fischer,P.M.；Gianella-Borradori,A.Exp.Opin.Invest.Drugs 2003,12,955.)。

2-胺基噻唑嘧啶被證實是一類中等強效CDK抑制劑(Wang,S.；Meades,C.；Wood,Get.al,J med.Chem.,2004,47,1662；Tadesse,S.；Yu,M.；Mekonnen,L.B.et.al,JMed.Chem.2017,60,1892.)。在藥物中引入鹵素原子，可影響藥物分子的電荷分布，從而增強與受體的電性結合作用。由于氟原子吸電子作用比較強，含氟藥物在臨床藥物中占有相當比例。但是傳統的氟化反應需要在低溫下用氟試劑，并且保持在-5℃下反應3小時，產率只有35％左右。后處理也比較繁瑣，需要用過柱的方法才能得到純凈的化合物。因此，開發一條簡便高效的氟化反應具有重要的意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種簡單光催化的作為CDK/2抑制劑的2-胺基噻唑嘧啶的制備方法，提供一條操作簡單、高效的合成方法，以滿足生產需要。

一種作為CDK/2抑制劑的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，工藝流程見下式：

具體步驟如下：

(1)異硫氰酸酯的合成：在燒瓶中加入有機溶劑，苯胺或氨基環戊烷、二硫化碳、4-二甲氨基吡啶和有機堿，室溫下攪拌30分鐘后冷卻至-5℃。在此溫度下加入二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)。繼續在-5℃下攪拌10分鐘后，將反應溫度升高至室溫，攪拌30分鐘，TLC點板檢測反應，結束后將反應液旋干，用乙醚過濾掉不溶物，旋干濾液，用石油醚重結晶得異硫氰酸酯。

其中，有機溶劑可以是乙醇，四氫呋喃、丙酮或二氯甲烷，有機堿為三乙胺；苯胺或氨基環戊烷、二硫化碳和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1：0.9；三乙胺的加入量為10％mmol當量，4-二甲氨基吡啶用量為1％mmol當量。

(2)硫脲的合成：向反應管中加入異硫氰酸酯和氨水，在有機溶劑中室溫攪拌18-24小時，析出的固體用乙酸乙酯重結晶得到純凈的硫脲衍生物。

其中，有機溶劑為甲醇或乙醇，氨水過量。

(3)Hantzsch噻唑合成：冰水浴下，在燒瓶中加入中性無水溶劑，吡啶和硫脲衍生物，緩慢滴加3-氯-2,4-戊二酮。然后將溫度升至室溫，攪拌4小時，TLC點板檢測反應。析出的固體用乙酸乙酯重結晶得到純凈的2-胺基噻唑。

其中，中性無水溶劑可以是乙腈或無水甲醇；硫脲衍生物、3-氯-2,4-戊二酮和吡啶的摩爾比為1:1:1。