[發明專利]一種作為CDK2抑制劑的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法

有效

• 申請號: 202010690254.6
• 申請日: 2020-07-17
• 公開（公告）號: CN111777604B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 李劍;溫金俠;劉莉
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 謝新萍

1.一種2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法步驟如下：

（1）氨基轉化為異硫氰酸酯: 在燒瓶中加入有機溶劑，苯胺或氨基環戊烷、二硫化碳、4-二甲氨基吡啶和有機堿，在0-23℃下攪拌30分鐘后冷卻至-5℃，加入二碳酸二叔丁酯（Boc₂O），繼續在-5℃下攪拌10分鐘后，將反應溫度升高至室溫，攪拌30分鐘，TLC點板檢測反應，結束后將反應液旋干，用乙醚過濾掉不溶物，旋干濾液，用石油醚重結晶得異硫氰酸酯；其結構式為R¹NCS，R¹=Ph或c-Pent；

（2）硫脲的生成：

向反應管中加入異硫氰酸酯和氨水，在有機溶劑中室溫攪拌18-24小時，析出的固體用乙酸乙酯重結晶得到純凈的硫脲衍生物

；

（3）Hantzsch噻唑合成：冰水浴下，在燒瓶中加入無水溶劑，吡啶和硫脲衍生物，緩慢滴加3-氯-2,4-戊二酮，然后將溫度升至室溫，攪拌4小時，TLC點板檢測反應，析出的固體用乙酸乙酯重結晶得到純凈的2-胺基噻唑；其結構式為：；

（4）噻唑丙烯酰胺的合成：向反應管中加入N,N-二甲基甲酰胺-二甲胺（DMF-DMA）和2-胺基噻唑，將反應溫度升至120℃反應6小時，TLC點板檢測反應，反應后處理是將反應液濃縮，乙酸乙酯重結晶得到噻唑丙烯酰胺；其結構式為： ；

（5）氟化反應：在光照條件下，向反應管中加入噻唑丙烯酰胺，氟試劑、光催化劑和有機溶劑，在室溫下反應 1小時；反應后采用乙醚重結晶得到氟化物；其結構式為：；

氟試劑為 [1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽3-甲基胺-茜素-二乙酸，其結構式為；

光催化劑為Ru(bpy)₃(PF₆)₂、曙紅Y或羅丹明B；

噻唑丙烯酰胺和氟試劑的摩爾比為1:1.2-1:1.5；

光催化劑的加入量為5% mmol當量；

（6）嘧啶環的形成：向反應管中加入氟化物，鹽酸胍和無機堿，在二氧基乙醇中回流6小時；

2-胺基噻唑嘧啶的結構式如式(I)所示

式(I)。

2.根據權利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟（1）所述有機溶劑為：乙醇，四氫呋喃、丙酮或二氯甲烷；有機堿為三乙胺；苯胺或氨基環戊烷、二硫化碳和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1：1：0.9；三乙胺的加入量為苯胺或氨基環戊烷的10% mmol，4-二甲氨基吡啶用量為1% mmol 當量。

3.根據權利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟（2）所述有機溶劑為甲醇或乙醇，氨水過量。

4.根據權利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟（3）所述硫脲衍生物、3-氯-2,4-戊二酮和吡啶的摩爾比為1:1:1，無水溶劑為乙腈或無水甲醇。

5.根據權利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟（4）所述2-胺基噻唑與N,N-二甲基甲酰胺-二甲胺的摩爾比為1:2-1:5。

6.根據權利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟（5）所述有機溶劑為無水乙腈、四氫呋喃、無水甲醇或二甲基乙酰胺 (DMA)。

7.根據權利要求1所述的2-胺基噻唑嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟（6）所述無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；氟化噻唑丙烯酰胺、鹽酸胍和無機堿的摩爾比為1:1:2。