[發明專利]靶向三陰性乳腺癌的低氧響應手性藥物膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 202010680019.0
• 申請日: 2020-07-15
• 公開（公告）號: CN111743861B
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發明（設計）人: 陳忠平;陸敏;劉雪蒙;龍朦朦;翁凌燕;朱俐
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K47/10;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61P35/00
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本發明屬于納米藥劑技術領域，公開了一種靶向三陰性乳腺癌的低氧響應手性藥物膠束及其制備方法。本發明制備方法首先將偶氮苯基團引入羧基聚乙二醇活性酯的分子鏈中，得到羧基聚乙二醇偶氮苯，然后通過其與羧基右旋聚乳酸的反應制備得羧基聚乙二醇?偶氮苯?右旋聚乳酸嵌段共聚物，再引入氨基修飾的核酸適配體AS1411，制備得AS1411修飾的聚乙二醇?偶氮苯?右旋聚乳酸，復合脂溶性抗癌藥物后透析，得到本發明膠束。本發明提供的低氧響應手性藥物膠束粒徑小且分布窄，能夠有效的滯留在靶向部位；具有低氧響應性，達到了低氧緩釋的效果；能靶向TNBC腫瘤，選擇性釋放抗癌藥物，顯著提高了抗腫瘤效果。

技術領域

本發明屬于納米藥劑技術領域，具體涉及一種靶向三陰性乳腺癌的低氧響應手性藥物膠束及其制備方法。

背景技術

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，而90％的乳腺癌患者死亡是由腫瘤轉移引起的。三陰性乳腺癌(TNBC)作為乳腺癌的一種亞型，腫瘤細胞具有很高的轉移性和侵襲性，所以它的生存率最差。同時，TNBC的癌細胞群往往因其高侵襲性和自我更新能力，會產生耐藥性。這使得游離的藥物治療效果微乎其微，無法根除癌細胞，也無法阻止腫瘤轉移進程。

納米藥物載體是一種屬于納米級微觀范疇的亞微粒藥物載體輸送系統。小于200nm的納米藥物更容易在腫瘤區域積聚，并且由于在小孔密集的腫瘤內皮細胞中滲透性更強，且因保留(EPR)效應而停留更長時間。越來越多的人在EPR效應而被動靶向給藥的基礎上，研究了將腫瘤分子靶向配體引入納米藥物，從而達到主動靶向。結合了配體的納米藥物有利于藥物的高選擇性傳遞，對癌細胞具有更高的藥物毒性，從而達到更好的治療效果。因而，腫瘤靶向聚合物膠束在治療TNBC中有廣闊的應用前景。其中，寡核苷酸適配子具有高特異性和綁定親和力，可以與多種分子靶標相結合。而且，與抗體相比，適配體具有體外快速篩選、無細胞化學合成、免疫原性低、體積小等優點。在確定了目標特異性適配體之后，可以進行化學合成、修飾和優化，以適應臨床應用。事實上，適配體常常應用于靶向腫瘤給藥治療中，AS1411是其中一種應用較多的DNA aptamer，含有26個堿基的序列(5’GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG)。它大量重復的G序列可以自發形成四鏈體，不易被血清中的核酸外切酶水解，大大延長了在血清中的半衰期。除此之外，它還對核仁素具有特異親和力，從而抑制細胞生長。已有研究證明，AS1411具有廣泛地抑制腫瘤細胞增殖的能力，包括乳腺癌、肺癌等。因此，可以進一步推斷，經AS1411修飾的抗腫瘤納米膠束，可以促進對癌細胞的特異性識別，并通過AS1411與核苷的相互作用促進后續的內吞作用，提高療效，加入AS1411aptamer的納米膠束，也可以有效清除TNBC腫瘤細胞，抑制腫瘤轉移，進一步提高抗腫瘤效應。

腫瘤組織的迅速生長以及內部血流灌注不足都會造成腫瘤的低氧狀況，因而低氧是眾多實體腫瘤的共同特征。所以，低氧也是是腫瘤的一個主要的治療靶點。許多具有低氧響應性的納米載體被應用腫瘤治療中，取得了很高的治療效果。偶氮苯衍生物在低氧條件下通過電子轉移過程被還原為苯胺。因此，偶氮鍵可引入到兩親性聚合物中，用來制備具有低氧響應性的聚合物膠束。但是，目前基于偶氮低氧反應的藥物載體研究很少，需要我們設計出有效的基于偶氮低氧反應響應性納米載體，以應對傳統腫瘤治療中遇到的低氧環境的挑戰。

手性在自然界中廣泛存在，賦予具有相同元素組成但鏡像不能重合的材料不同的生物、化學、機械和光學性質。手性在生物系統中廣泛存在，如蛋白中的氨基酸幾乎都為L型，而核酸、淀粉、纖維素中的糖幾乎都為D型。由于生物系統的功能通常與其物理結構密切相關，手性在納米醫學中也可發揮重要作用。在熱力學上，與L-納米載體相比，D-納米載體對磷脂和膽固醇組成的脂質層表現出更穩定的粘附。而在體內，D-納米載體表現出更高的穩定性和更長的生物半衰期。可以認為，在納米系統中加入D-手性可以增強癌細胞的攝取能力，使藥物更容易進入細胞，并延長納米藥物在體內循環的穩定性，從而達到更好的治療效果。

發明內容