[發(fā)明專利]靶向三陰性乳腺癌的低氧響應手性藥物膠束及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010680019.0
• 申請日: 2020-07-15
• 公開（公告）號: CN111743861B
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳忠平;陸敏;劉雪蒙;龍朦朦;翁凌燕;朱俐
• 申請（專利權(quán)）人: 南通大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K47/10;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61P35/00
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1.一種靶向三陰性乳腺癌的低氧響應手性藥物膠束的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將相對分子質(zhì)量為1000～5000的羧基聚乙二醇活性酯溶于二氯甲烷內(nèi)，再加入4,4-偶氮二苯胺，常溫避光攪拌反應24h后，將反應得到的反應液濃縮，再利用冰乙醚提純，靜置過夜后離心，將離心得到的沉淀干燥，得到式(Ⅰ)所示的羧基聚乙二醇偶氮苯：

其中，n為聚合度，16≤n≤83；

2)將相對分子質(zhì)量為1000～3000的羧基右旋聚乳酸溶于二氯甲烷內(nèi)，依次加入二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺，常溫攪拌反應30min后，加入步驟1)得到的羧基聚乙二醇偶氮苯，在常溫避光攪拌下反應24h后，將反應得到的反應液濃縮，再利用冰乙醚提純，靜置過夜后離心，將離心得到的沉淀干燥，得到如式(Ⅱ)所示的羧基聚乙二醇-偶氮苯-右旋聚乳酸嵌段共聚物：

其中，n為聚合度，16≤n≤83；m為聚合度，11≤m≤56；

3)將步驟2)得到的羧基聚乙二醇-偶氮苯-右旋聚乳酸嵌段共聚物溶于二氯甲烷中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，避光常溫攪拌30min后，加入氨基修飾的核酸適配體AS1411，避光反應24h，將反應得到的反應液濃縮，再用冰乙醚提純，靜置過夜后離心，將離心得到的沉淀干燥，得到如式(III)所示的AS1411修飾的聚乙二醇-偶氮苯-右旋聚乳酸嵌段共聚物：

4)將步驟3)得到的AS1411修飾的聚乙二醇-偶氮苯-右旋聚乳酸嵌段共聚物與脂溶性抗癌藥物溶于二甲基亞砜，在避光磁力攪拌條件下，緩慢滴加純水，攪拌2h后得混合溶液，再將所述混合溶液轉(zhuǎn)移至透析袋中，純水透析24h，透析期間換水2-3次，得到靶向三陰性乳腺癌的低氧響應手性藥物膠束。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述羧基聚乙二醇活性酯與4,4-偶氮二苯胺的摩爾比為1：1.3。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述羧基聚乙二醇偶氮苯、二環(huán)己基碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺和羧基右旋聚乳酸摩爾比為1：2：2.3：1.3。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述羧基聚乙二醇-偶氮苯-右旋聚乳酸嵌段共聚物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺和氨基修飾的核酸適配體AS1411的摩爾比為1：2：2.3：1.1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述脂溶性抗癌藥物為阿霉素、多西紫杉醇和喜樹堿中的一種，所述AS1411修飾的聚乙二醇-偶氮苯-右旋聚乳酸嵌段共聚物與所述脂溶性抗癌藥物的質(zhì)量比為4：(0.8～1.5)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述透析袋的截留分子量為3000～4000。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4)所述混合溶液中：所述AS1411修飾的聚乙二醇-偶氮苯-右旋聚乳酸嵌段共聚物與所述純水的質(zhì)量體積比為20mg：10mL。

8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任意一項所述制備方法制備得到的 一種靶向三陰性乳腺癌的低氧響應手性藥物膠束，其特征在于，所述靶向三陰性乳腺癌的低氧響應手性藥物膠束的水合粒徑為100～200nm。