[發明專利]鹽酸吡格列酮對氨基水楊酸共晶及制備方法和其組合物與用途

在審

• 申請號: 202010678233.2
• 申請日: 2020-07-15
• 公開（公告）號: CN113943282A
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發明（設計）人: 呂揚;杜冠華;宋俊科;龔寧波;王英;楊世穎;孔德文;梁宇;張麗;趙曉悅
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07C229/60;C07C227/42;A61K31/4439;A61P3/10;A61P3/06;A61P13/12;A61P5/50
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本發明屬于醫藥技術領域。公開了鹽酸吡列酮對氨基水楊酸共晶及制備方法和其藥物組合物與用途。具體而言，本發明公開了鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶物固體物質狀態；鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶物固體物質樣品的制備方法；利用鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶物物質作為活性成分在制備降血糖、降血脂、減輕或預防糖尿病性腎病及胰島素細胞的退化藥物中的應用。

技術領域

本發明公開了鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶物及制備方法和其組合物與 用途。具體而言，本發明公開了一種鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸形成的共晶；鹽 酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶物的制備方法；鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共 晶物作為藥物活性成分在制備降血糖，降血脂、減輕或預防糖尿病性腎病及胰島素 細胞的退化藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

藥物共晶是指活性藥物分子與共晶形成物以一定比例，通過分子間非共價相 互作用力形成的晶體。藥物通過形成共晶，一方面可以大大豐富其結晶形式，另一 方面可以改善其物化性質和臨床療效。對于仿制藥物而言，通過共晶體的研究可以 打破原創藥物的晶型專利，提高仿制藥的市場競爭力。

本發明采用鹽酸吡格列酮作為活性物質，其化學名稱為(±)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮鹽酸鹽，分子式為C₁₉H₂₀N₂O₃S·HCl，為白色 或類白色粉末。結構式如a所示。發明中采用的有機酸為對氨基水楊酸，分子式為 C₇H₇NO₃，結構式如b所示。

鹽酸吡格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機制與胰 島素的存在有關，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖 的處理，并減少肝糖的輸出。鹽酸吡格列酮高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因 子活化受體-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可調節許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素 相關基因的轉錄。實驗表明，鹽酸吡格列酮可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素 因癥及高三酰甘油。鹽酸吡格列酮引起的代謝變化導致了依賴胰島素的組織應答 的增加。由于鹽酸吡格列酮提高了循環胰島素的作用(即降低胰島素抵抗)，因此 它不能降低缺乏內源性胰島素的血糖。鹽酸吡格列酮在水中幾乎不溶，屬于難溶性 藥物，目前鹽酸吡格列酮主要以口服片劑入藥，存在溶出速率低，溶出度不高，生 物利用度低的缺點。

通過國內外專利和文獻檢索得知，未發現其他有關鹽酸吡格列酮的共晶專利 或文獻報道。

本發明發現了與上述專利或文獻研究報道內容不同的一種鹽酸吡格列酮與對 氨基水楊酸共晶物固體物質狀態和制備方法。

本發明的研究目的是從鹽酸吡格列酮的固體物質存在狀態研究入手，通過共晶篩選技術、生物活性評價技術，在藥物的有效成分原料層面上尋找、發現鹽酸吡格 列酮共晶固體物質存在種類、狀態特征和新藥理活性。將共晶物質與藥效學研究相 結合，為尋找、發現、開發具有新藥理活性和臨床療效的鹽酸吡格列酮的藥用共晶 固體物質提供基礎科學數據；同時，也為從鹽酸吡格列酮共晶固體藥物原料物質基 礎上申請國家或國際的知識產權發明專利保護提供科學依據。

發明內容

本發明要解決的技術問題：

本發明要解決的技術問題之一：提供一種鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶 物存在狀態和表征方式。

本發明要解決的技術問題之二：提供鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶物的制備方法。

本發明要解決的技術問題之三：提供含有鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶物純品、或含有任意非零比例鹽酸吡格列酮與對氨基水楊酸共晶物的混合固體物質 及其藥物組合物。