[發明專利]一種阿帕替尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010673567.0
• 申請日: 2020-07-14
• 公開（公告）號: CN111763156A
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 呂習周;石曉青;趙雪峰
• 申請（專利權）人: 蘇州富士萊醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C253/34;C07C255/46
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所(普通合伙) 32113
• 代理人: 朱偉軍

一種阿帕替尼中間體的制備方法，屬于藥物化學合成技術領域。步驟：硝化反應，將1?苯基?1?環己腈作為化合物Ⅱ滴加到磷酸、硝酸以及硫酸的混酸中攪拌反應，得到作為化合物Ⅰ的阿帕替尼中間體初濕品；精制，將得到的所述阿帕替尼中間體初濕品利用精制溶劑精制，得到作為化合物Ⅰ的阿帕替尼中間體成品。顯著減少硝酸以及濃硫酸的使用量，降低對環境影響的壓力；純度高；降低制備成本；步驟簡練而合理，操作方便，避免繁瑣的后處理；有益于得到更高品質的原料藥。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，涉及一種阿帕替尼中間體的制備方法。

背景技術

在惡性腫瘤的生長和轉移過程中，腫瘤的新生血管形成起著非常重要的作用。當腫瘤的體積生長超過1mm³時，需要生成新的血管或者從已有的血管上出芽生成血管分支，以提供足夠的血支持腫瘤細胞的存活。腫瘤的生長速度與轉移傾向性與促血管新生因子水平以及新生的微血管數量有關。自從上世紀70年代初Folkman提出“抗血管生成治療”的假說之后，人們對這一領域的認識有了長足的進展，抑制腫瘤新生血管生成已被公認為一種嶄新的抗癌策略。

酪氨酸激酶血管內皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)在腫瘤的新生血管生成中具有極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點。血管內皮生長因子(VEGF)是體內最主要促進血管生成的因子。VEGF與位于內皮細胞的血管內皮生長因子受體(VEGFR)結合后導致多種血管生成的反應，如細胞增殖、遷移、血管通透性增加、內皮細胞前體從骨髓移出。大量的人類腫瘤顯示出較高的VEGFR水平。目前已有40多種抑制新生血管生成的藥物進入臨床研究。Genetech公司經過十幾年研制成功的VEGF單克隆抗體Avastin已于2004年批準上市。Avastin對結腸癌、肺癌、乳腺癌的合用療效證實了其作為抗VEGF藥的機理是可行的，亦對抗新生血管生成作為抗癌瘤靶點的機理做出了巨大的貢獻。

VEGFR的小分子抑制劑近年來最令人矚目的藥物包括丹麥的諾華諾德公司和德國先靈公司研發的治療結直腸癌的VEGFR抑制劑Vatalanib(PTK787)和阿斯利康公司治療復發/難治性非小細胞肺癌的VEGFR和表皮生長因子受體(EGFR)雙靶點抑制劑Zactima(ZD-6474)。VEGF抑制劑日漸成為一種非常具有應用前景的新型非細胞毒抗腫瘤藥物。與抑制腫瘤生長的傳統細胞毒藥物相比，靶向新生血管生成的治療藥物具有更高的特異性、更低的毒性，以及有利于克服腫瘤的耐藥性，并且可用于多種腫瘤的治療。

阿帕替尼中間體的化學名為1-(4-硝基苯基)環戊甲腈，結構如下：

US2016/90354公開的1-(4-硝基苯基)環戊甲腈合成方法是以4-硝基苯乙腈作起始原料，DMSO為溶劑，與1,4-二溴丁烷反應生產目標產物，過濾移除無機物，將濾液倒入大量的水中，產品析出，用甲醇和水的混合溶劑洗滌，干燥得到目標產物，收率為78％，純度為96％，含有2％的二聚物，二聚物難以移除且會影響下一步反應。另外，1,4-二溴丁烷是基因毒性雜質，且其中含有單溴代的雜質，在后續步驟或阿帕替尼API中檢測，增大分析難度。故不建議用該專利的如下工藝路線制備1-(4-硝基苯基)環戊甲腈進行放大生產：

CN106243031B公開的1-(4-硝基苯基)環戊甲腈合成方法是將17.6L(269.3mol,1.9eq.)的硝酸和40L(728.0mol,5.2eq.)的硫酸加入反應釜中，降溫至-10℃，滴加24KG(140.1mol,1.0eq.)的1-苯基環戊腈，控制溫度不超過0℃，滴加結束反應10分鐘，將反應液倒入75Kg的碎冰中，攪拌至碎冰全溶，過濾，洗滌，濾餅用DCM溶解，洗滌，有機相濃縮至干，加入乙醇結晶得到1-(4-硝基苯基)環戊甲腈，純度TLC點板，收率72％。由于該需使用大量的硝酸和濃硫酸量，因而有失經濟性，尤其是后處理中硝基化合物濃縮至干不安全且在生產中耗能較大，故該專利的下述路線需優化，

發明內容