[發(fā)明專利]一種噁拉戈利鈉無定型的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010658546.1
• 申請日: 2020-07-09
• 公開（公告）號: CN113912552A
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發(fā)明（設計）人: 王磊鑫;谷慧科;王穎
• 申請（專利權）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司;四川青木制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請?zhí)峁┝艘环N無定型噁拉戈利鈉的制備方法，包括：（1）將噁拉戈利鈉溶解在良溶劑中；（2）加入晶種，所述晶種是無定型的噁拉戈利鈉；（3）再加入不良溶劑，攪拌，析出固體，過濾，干燥即得無定型的噁拉戈利鈉。本方法制備得到的無定型噁拉戈利鈉形態(tài)好，吸濕性差，穩(wěn)定性好。本發(fā)明中溶析結晶工藝制備噁拉戈利鈉無定型的優(yōu)點為反應溫度為常溫，無需加熱，能耗低，能夠降低無定型噁拉戈利鈉在高溫下不穩(wěn)定產(chǎn)生雜質(zhì)的風險，提高純度；溶劑用量少，污染低；相對于噴霧干燥和蒸餾的制備方法，本技術可通過溶液重結晶的方法制備無定型，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)放大，且更加環(huán)保，成本更低，產(chǎn)品收率達到90%以上，純度高達99%。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物晶型領域，具體涉及到一種噁拉戈利鈉無定型的制備方法。

背景技術

噁拉戈利鈉(Elagolix sodium)，化學名為：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-2,6-二氧嘧啶-1-基-1-苯乙基]氨基]丁酸鈉，其結構式如(I)式所示。

噁拉戈利鈉(elagolix sodium)是由艾伯維(Abbvie)與合作伙伴NeurocrineBiosciences共同研發(fā)的一種口服GnRH拮抗劑，通過抑制腦垂體促性腺釋放激素受體，最終降低血循環(huán)中性腺激素水平。子宮內(nèi)膜異位癥是常見的婦產(chǎn)科問題之一，是一組綜合征和慢性病，常見臨床表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜異位癥相關疼痛,另有很大比例患者存在不孕。目前常用治療方案效果不太理想。2018年7月美國FDA批準促性腺激素釋放激素受體拮抗劑噁拉戈利上市，用于治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥相關疼痛。

在US7056927B2專利中公開了噁拉戈利鈉無定型的一種制備方法，具體的為將噁拉戈利鈉的甲醇溶液進行常壓蒸發(fā)得到噁拉戈利鈉無定型。

在US8765948B2專利中公開了通過噴霧干燥得到噁拉戈利鈉無定型的一種制備方法。

現(xiàn)有技術中未公開使用溶析結晶工藝制備噁拉戈利鈉無定型的方法，同時現(xiàn)有技術所用溶劑量較大，不適合放大生產(chǎn)。因此，本領域仍然需要一種制備工藝簡單，適合放大生產(chǎn)且產(chǎn)品質(zhì)量更優(yōu)的噁拉戈利鈉無定型的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述噁拉戈利鈉無定型制備工藝存在的問題，本發(fā)明提供了一種無定型噁拉戈利鈉的制備方法。包括以下步驟：

(1)將噁拉戈利鈉溶解在良溶劑中；

(2)加入晶種，所述晶種是無定型的噁拉戈利鈉；

(3)再加入正庚烷，攪拌，析出固體，過濾，干燥即得無定型的噁拉戈利鈉。

進一步地，良溶劑選自乙酸乙酯、甲酸乙酯或乙酸異丙酯，優(yōu)選為乙酸乙酯。

進一步地，不良溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、正庚烷，優(yōu)選為正庚烷。

進一步地，噁拉戈利鈉與良溶劑的比例為1g：(2mL-5mL)，優(yōu)選為1g：(3mL-4mL)，更優(yōu)選為1g：3mL。

進一步地，步驟(1)中的溶解溫度為20-30℃。

進一步地，噁拉戈利鈉與不良溶劑的比例為1g：(4mL-10mL)，優(yōu)選為1g：(6mL-8mL)，更優(yōu)選為1g：7mL。

進一步地，晶種加入量為噁拉戈利鈉投入量的2％-10％，優(yōu)選為4％-7％，更優(yōu)選為5％。

進一步地，所述步驟(3)中攪拌時間為1h-5h，優(yōu)選為2h-4h，更優(yōu)選為3h。

進一步地，所述的噁拉戈利鈉無定型的X-射線粉末衍射圖沒有結晶峰，并且僅僅在15° -25°顯示有一漫散峰，優(yōu)選如附圖1所述。