[發明專利]一種替勃龍的制備方法

在審

• 申請號: 202010655830.3
• 申請日: 2020-07-09
• 公開（公告）號: CN111944001A
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 邵振平;王榮;王炳乾;王洪福;黃橙橙;雷靈芝;王友富
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

本發明公開了一種替勃龍的制備方法，屬于甾體激素藥物的制備加工技術領域。該方法以6,7?二脫氫炔諾酮為起始原料，經過格氏、雙醚化和水解反應，制備得到替勃龍。本發明合成路線中格氏反應步驟引入7?甲基步驟，無需對17?位羥基進行特殊保護，反應得到7α?甲基中間體和7β?甲基異構體比例大于20:1，不需要經過色譜分離，通過簡單處理就可以得到所需單一7α?甲基中間體，提純過程簡單，最終產品純度達到99.0％以上，產率高于60％；所用原料價廉易得，反應步驟少，反應條件溫和、安全，容易控制操作；反應所用試劑環境污染小，具有良好的經濟和社會效益。

技術領域

本發明涉及甾體激素藥物的制備加工技術領域，具體涉及一種替勃龍的 制備方法。

背景技術

替勃龍(Tibolone)，化學名為17β-羥基-7α-甲基-19-去甲孕甾-5(10)- 烯-20-炔-3-酮，具有雄激素活性和弱的促孕激素活性，有明顯的合成代謝 作用，可以預防絕經后更年期綜合癥如婦女的骨質疏松，減輕顏面潮紅、發 汗等更年期癥候，屬于蛋白同化激素和雄性激素類藥，用于治療絕經和絕經 后綜合癥。

Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 105-111(1986)報道了一種替勃龍的合成方 法，以雙酯物為起始原料，經格氏、水解、氧化、色譜分離、脫醛、3-位保 護、炔化、水解得到最終產物替勃龍，合成路線如下：

該方法形成7位甲基時，7α-甲基和7β-甲基異構體比例為4:1，需要 通過色譜分離，才能得到所需的7α-甲基中間體，成本較高，且該條合成路 線步驟長，總體收率低，不利于工業化生產。

HELVETICA chimica acta 50,1453(1967)報道了一種替勃龍的合成方 法，以去氫表雄酮為起始原料，經7步反應得到7α-甲基中間體，再經還原、 氧化、炔化、水解得到最終產物替勃龍，合成路線如下：

該合成方法反應步驟多達11步，反應過程中需要使用到鋰氨試劑，環 境不友好且安全隱患大，總體收率低，引入7位甲基時，7α-甲基和7β- 甲基異構體比例為1.5:1，純化困難，設備投入巨大，難以形成大規模生產。

CN110981930報道了一種替勃龍的合成方法，以19-去甲-4-雄烯二酮為 起始原料，經炔化、?；?、上溴、脫溴、甲基化、轉位、水解得到最終產物 替勃龍，合成路線如下：

該合成方法步驟較多，該工藝的甲基化步驟，17-位的乙酸酯同樣會發 生甲基化反應，會產生較多的雜質，且最后的水解步驟，酸性條件下17-位 乙酸酯難以水解，使得最終產物提純困難，總產率低，不利于工業化生產。

發明內容

為解決上述現有的替勃龍制備過程中原料成本高，反應路線長，純化困 難，總產率低，生產過程污染大的問題，本發明提供了一種純化簡單，收率 高、污染低的替勃龍的制備方法。

本發明的目的是通過如下方式實現的：

一種替勃龍的制備方法，該方法的合成路線如下：

具體包括如下步驟：

1)格氏反應：惰性氣體保護下，有機溶劑A中加入金屬催化劑和甲基 化試劑，在-40～-20℃低溫攪拌下加入6,7-二脫氫炔諾酮(1)進行反應， 薄層色譜分析顯示原料轉化完全后，將反應液加入到酸溶液A中，用有機溶 劑B提取，水洗有機層至中性，濃縮，過濾，烘干，得到中間體(2)；

2)雙醚化反應：惰性氣體保護下，將步驟1)中得到的中間體(2)加 入到甲醇中，加入酸性催化劑和脫水劑，20～50℃攪拌反應，薄層色譜分析 顯示原料轉化完全后，加入有機堿，降溫至-20～0℃，過濾，得到中間體(3)；