[發明專利]一種替勃龍的制備方法

在審

• 申請號: 202010655830.3
• 申請日: 2020-07-09
• 公開（公告）號: CN111944001A
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 邵振平;王榮;王炳乾;王洪福;黃橙橙;雷靈芝;王友富
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

1.一種替勃龍的制備方法，其特征在于，該方法的合成路線如下：

具體包括如下步驟：

1)格氏反應：惰性氣體保護下，有機溶劑A中加入金屬催化劑和甲基化試劑，在-40～-20℃低溫攪拌下加入6,7-二脫氫炔諾酮(1)進行反應，薄層色譜分析顯示原料轉化完全后，將反應液加入到酸溶液A中，用有機溶劑B提取，水洗有機層至中性，濃縮，過濾，烘干，得到中間體(2)；

2)雙醚化反應：惰性氣體保護下，將步驟1)中得到的中間體(2)加入到甲醇中，加入酸性催化劑和脫水劑，20～50℃攪拌反應，薄層色譜分析顯示原料轉化完全后，加入有機堿，降溫至-20～0℃，過濾，得到中間體(3)；

或

將步驟1)中得到的中間體(2)加入到有機溶劑C中，加入甲醇、酸性催化劑，攪拌回流脫水反應，薄層色譜分析顯示原料轉化完全后，加入有機堿，降溫至-20～0℃，過濾，得到中間體(3)；

3)水解反應：將步驟2)中得到的中間體(3)加入到有機溶劑D中，加入酸溶液B，5～25℃攪拌反應，薄層色譜分析顯示原料轉化完全后，加入堿溶液中和，加水水析，過濾，得到粗品，粗品再用有機溶劑E精制一次，得到替勃龍。

2.根據權利要求1所述的替勃龍制備方法，其特征在于，步驟1)中所述有機溶劑A為四氫呋喃、甲基四氫呋喃或乙醚中的一種，其體積用量為底物6,7-二脫氫炔諾酮(1)重量的10～50倍；所述金屬催化劑為氯化亞銅、氯化銅、溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸銅或醋酸亞銅中的一種，其重量用量為底物6,7-二脫氫炔諾酮(1)重量的0.05～0.5倍；所述甲基化試劑為甲基氯化鎂的四氫呋喃或乙醚溶液、甲基溴化鎂的四氫呋喃或乙醚溶液、甲基碘化鎂的四氫呋喃或乙醚溶液中的一種，其摩爾濃度為1～5mol/L，其摩爾用量為底物6,7-二脫氫炔諾酮(1)摩爾量的3～10倍；所述酸溶液A是指稀硫酸、稀鹽酸水溶液或醋酸水溶液中的一種，其質量濃度為5～30％，其體積用量為底物6,7-二脫氫炔諾酮(1)重量的15～40倍；所述有機溶劑B為二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或乙酸正丁酯中的一種，其體積用量為底物6,7-二脫氫炔諾酮(1)重量的5～30倍。

3.根據權利要求1所述的替勃龍制備方法，其特征在于，步驟2)中所述甲醇的體積用量為投入中間體(2)重量的1～15倍；所述酸性催化劑為冰醋酸、丙二酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、吡啶溴氫酸鹽或吡啶鹽酸鹽中的一種，其重量用量為投入中間體(2)重量的0.01～0.2倍；所述脫水劑為二環己基碳二亞胺(DCC)、三氟化硼乙醚、N,N-二異丙基碳二酰亞胺(DIC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)中的一種，其重量用量為投入中間體(2)重量的0.5～2倍；所述有機溶劑C為甲苯、二甲苯、環己烷、正己烷、石油醚、辛烷或庚烷中的一種，其體積用量為投入中間體(2)重量的5～30倍；所述有機堿為吡啶或三乙胺，其體積用量為投入中間體(2)重量的0.01～0.2倍。

4.根據權利要求1所述的替勃龍制備方法，其特征在于，步驟3)中所述有機溶劑D為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、四氫呋喃或甲基四氫呋喃中的一種，其體積用量為投入中間體(3)重量的5～30倍；所述酸溶液B為草酸、甲酸、醋酸、丙二酸或丙酸水溶液中的一種，其體積濃度為0.5～10％，其體積用量為投入中間體(3)重量的5～30倍；所述堿溶液為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中的一種，其質量濃度為5～15％；所述有機溶劑E為丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、異丙醇或二氯乙烷中的至少一種。

5.根據權利要求1所述的替勃龍制備方法，其特征在于，所述惰性氣體為氮氣或氬氣。