[發(fā)明專利]一種2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工藝

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010645607.0
• 申請(qǐng)日: 2020-07-07
• 公開（公告）號(hào): CN111777549A
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏金建;孫洪宜;黃曉瑩;裴超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中瀚（齊河縣）生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/64
• 分類號(hào): C07D213/64
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發(fā)明公開了一種2?甲氧基?3?溴?5?氟吡啶的合成工藝，包括如下步驟：將2?甲氧基?5?氨基吡啶溶于酸，加入亞硝酸或亞硝酸鹽制得重氮化中間態(tài)，再與氟化試劑反應(yīng)獲得2?甲氧基?5?氟吡啶；將2?甲氧基?5?氟吡啶與溴代試劑進(jìn)行溴代反應(yīng)，獲得2?甲氧基?3?溴?5?氟吡啶。本發(fā)明提供的合成工藝原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、高收率、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及醫(yī)藥中間體的合成，具體涉及一種2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工藝。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶是重要的醫(yī)藥中間體，為第二代TRK抑制劑LOXO-195的重要片段?，F(xiàn)國內(nèi)外針對(duì)該靶點(diǎn)的新藥研發(fā)正處于快速發(fā)展階段，未來對(duì)該中間體具有大量的需求。據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人研究了解，目前僅有一篇專利(PCT Int.Appl.,2011006074)報(bào)道了該中間體的合成。專利中以價(jià)格昂貴的3-溴-5-氟-2-羥基吡啶和碘甲烷為起始原料，以甲苯為溶劑，在碳酸銀作用下反應(yīng)，收率僅為44％。該路線雖然只有一步反應(yīng)，但是后處理需要柱層析，加之起始原材料價(jià)格昂貴，收率較低，導(dǎo)致2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成所需成本很高。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工藝，該合成工藝具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、高收率、易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工藝，包括如下步驟：

將2-甲氧基-5-氨基吡啶溶于酸，加入亞硝酸或亞硝酸鹽制得重氮化中間態(tài)，再與氟化試劑反應(yīng)獲得2-甲氧基-5-氟吡啶；

將2-甲氧基-5-氟吡啶與溴代試劑進(jìn)行溴代反應(yīng)，獲得2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。

本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明的合成工藝中包含2-甲氧基-5-氨基，是一種能夠進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)的藥物中間體，相比3-溴-5-氟-2-羥基吡啶更容易獲得。本發(fā)明的工藝反應(yīng)條件溫和，合成工藝的反應(yīng)溫度低于100℃，常壓即可進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明產(chǎn)率較高，以2-甲氧基-5-氨基吡啶計(jì)算，收率超過50％。本發(fā)明的制備工藝提純方法無需柱層析，純化方法簡單。

附圖說明

構(gòu)成本發(fā)明的一部分的說明書附圖用來提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，本發(fā)明的示意性實(shí)施例及其說明用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的不當(dāng)限定。

圖1為本發(fā)明實(shí)施例8制備產(chǎn)品的核磁共振氫譜圖；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例8制備產(chǎn)品的傅里葉紅外譜圖。

具體實(shí)施方式

應(yīng)該指出，以下詳細(xì)說明都是示例性的，旨在對(duì)本發(fā)明提供進(jìn)一步的說明。除非另有指明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。

需要注意的是，這里所使用的術(shù)語僅是為了描述具體實(shí)施方式，而非意圖限制根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式。如在這里所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數(shù)形式也意圖包括復(fù)數(shù)形式，此外，還應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)在本說明書中使用術(shù)語“包含”和/或“包括”時(shí)，其指明存在特征、步驟、操作、器件、組件和/或它們的組合。

鑒于現(xiàn)有2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成存在由于原料昂貴、反應(yīng)過程收率低、反應(yīng)后純化復(fù)雜導(dǎo)致成本高的問題，本發(fā)明提出了一種2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工藝。