[發(fā)明專利]一種結(jié)合緊密連接蛋白-18.2的抗體及其用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010645272.2 | 申請日： | 2020-07-06 |
| 公開（公告）號： | CN111777681B | 公開（公告）日： | 2022-10-11 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王瑩 | 申請（專利權(quán)）人： | 康諾亞生物醫(yī)藥科技（成都）有限公司;上海岺樾生物醫(yī)藥科技有限公司;北京岺樾生物醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07K16/28 | 分類號： | C07K16/28;C12N15/13;C07K16/46;G01N33/577;G01N33/574;A61K39/395;A61K47/68;A61K45/06;A61P35/00 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 結(jié)合 緊密 連接 蛋白 18.2 抗體 及其 用途 | ||
本公開涉及一種結(jié)合緊密連接蛋白?18.2的抗體或其抗原結(jié)合部分及其用途。該抗體可高親和性地結(jié)合緊密連接蛋白?18.2，可用于檢測緊密連接蛋白?18.2蛋白，診斷、治療或預(yù)防與緊密連接蛋白?18.2的細胞相關(guān)的疾病。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種結(jié)合緊密連接蛋白-18的抗體及其用途，特別是結(jié)合緊密連接蛋白-18.2的抗體及其用途。
背景技術(shù)
緊密連接蛋白（Claudin）是一類建立細胞旁屏障并控制細胞間分子流動的細胞表面蛋白家族，由Shorichiro Tsukita等人在1998年首次報道(Furuse et al.，(1998)JCell Biol 141(7):1539-1550)。Claudin是緊密結(jié)合的必需成分，在保持上皮細胞極性、控制細胞旁擴散以及調(diào)控細胞生長分化方面起到重要作用。
緊密連接蛋白-18（Claudin 18）屬于緊密連接蛋白Claudin家族，有四個跨膜結(jié)構(gòu)域，N端和C端位于胞內(nèi)，具有兩個胞外區(qū)。由于外顯子1的選擇性剪切，Claudin 18存在兩種剪接異構(gòu)體Claudin 18.1和Claudin 18.2，均由261個氨基酸組成，Claudin18.2在N端有不同序列，其中第一胞外區(qū)中僅8個氨基酸不同。在人體中，Claudin 18.1和Claudin 18.2的表達具有組織特異性，Claudin 18.1主要表達在肺、胃和膀胱等正常組織中；Claudin 18.2作為一個高度特異性的細胞表面分子，在正常的組織中僅表達在分化的胃粘膜上表皮細胞上，不表達在胃干細胞上，而在原發(fā)性胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、肺癌及其轉(zhuǎn)移灶中高表達，因此，Claudin 18.2在腫瘤上的頻繁過表達使該分子有資格成為用于開發(fā)針對Claudin 18.2的治療劑（如疫苗治療劑和治療性抗體）的極具潛力的腫瘤治療新靶點。
實現(xiàn)腫瘤樣本免疫組化（immunohistochemistry，IHC）染色的準確檢測需要高度特異的腫瘤標志物抗體。在早期研究中，曾使用識別Claudin 18中段序列的兔抗體，檢測到原發(fā)性胃癌中56%為中等至強陽性（≥IHC 2+）（Sahin et al., (2008) Clinical CancerResearch, 14(23), 7624-7634）；而使用商業(yè)化抗體（克隆EPR19202, Abcam）檢測，Claudin 18.2中等至強陽性（≥IHC 2+）僅約14.1%，弱陽性（≥IHC 1+）為13.3%（Dottermusch et al., (2019) Virchows Archiv, 475(5): 563-571）。另一個在臨床研究中使用的是鼠單抗41-14A，但該抗體針對Claudin 18 C端共同序列的抗體，不能區(qū)分臨床樣本Claudin 18.2和Claudin 18.1的表達（US9512232B2）。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明利用雜交瘤技術(shù)，獲得多個識別緊密連接蛋白-18的單克隆抗體，特別是高親和力結(jié)合緊密連接蛋白-18.2（Claudin 18.2）的單克隆抗體。高親和力結(jié)合緊密連接蛋白-18.2的抗體可用于IHC檢測，可對緊密連接蛋白-18.2陽性腫瘤細胞的分布、細胞表達和靶向治療效果提供判斷依據(jù)。
因此，在一方面，本公開提供了結(jié)合緊密連接蛋白-18.2蛋白的抗體或其抗原結(jié)合部分。
在一方面，本公開提供了包含前述方面的抗體或其抗原結(jié)合部分的雙特異性或多特異性分子
在一方面，本公開提供了編碼如前述方面的抗體或其抗原結(jié)合部分或雙特異性或多特異性分子的核酸。
在一方面，本公開提供了包含前述方面的核酸的載體。
在一方面，本公開提供了包含前述方面的載體的細胞。
根據(jù)前述任一方面的抗體或其抗原結(jié)合部分，其中所述抗體或其抗原結(jié)合部分是人源化的。
在一方面，本公開提供了包含如前述任一方面的抗體或其抗原結(jié)合部分或其編碼核酸和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物或試劑盒。
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