[發(fā)明專利]一種負(fù)載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇水凝膠的制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010637322.2
• 申請(qǐng)日: 2020-07-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111557902A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李大偉;周瑾;陳嘉一;王星;李柯;馬遠(yuǎn)征
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K47/10;A61K47/18;A61K31/663;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 北京冠和權(quán)律師事務(wù)所 11399
• 代理人: 朱健;陳國(guó)軍

本發(fā)明公開(kāi)了一種負(fù)載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇制劑的制備方法及其應(yīng)用。該制劑至少包括兩個(gè)獨(dú)立的溶液：溶液1：包含四臂?聚乙二醇?醛基；溶液2：包含四臂?聚乙二醇?氨基；還包括阿侖膦酸鈉，所述阿侖膦酸鈉溶解于所述溶液1或所述溶液2，或單獨(dú)溶解形成溶液3；各個(gè)溶液混合后得到的制劑的混合液的pH為4.0?9.0。本發(fā)明采用四臂?聚乙二醇?醛基和四臂?聚乙二醇?氨基通過(guò)席夫堿鍵原位成膠，術(shù)中操作便捷，成膠速度快。同時(shí)，組織表面的膠原蛋白上的氨基、溶液中的阿侖膦酸鈉能夠與四臂?聚乙二醇?醛基通過(guò)席夫堿鍵快速化學(xué)鍵合。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于可注射聚乙二醇水凝膠技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種負(fù)載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇水凝膠的制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

中國(guó)已步入老齡化社會(huì)，重視并了解骨質(zhì)疏松的發(fā)生與發(fā)展，是目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。骨質(zhì)疏松骨折是骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重并發(fā)癥。骨質(zhì)疏松性骨折一旦發(fā)生，會(huì)給病人帶來(lái)極大的創(chuàng)傷及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以目前骨質(zhì)疏松癥的治療最主要強(qiáng)調(diào)其預(yù)防。目前上市的抗骨質(zhì)疏松藥物都屬于全身用藥，可用于全身骨密度及骨強(qiáng)度的加強(qiáng)，但對(duì)于骨質(zhì)疏松骨折易發(fā)部位，如髖部、柱及前臂遠(yuǎn)端，并未有特殊加強(qiáng)作用，其降低骨質(zhì)疏松骨折高發(fā)生率部位骨折發(fā)生作用不顯著。

目前抗骨質(zhì)疏松藥物主要是通過(guò)口服或注射等方式。由于口服制劑易受胃酸等體內(nèi)環(huán)境破壞，吸收量因人而異，吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物也很難直接到達(dá)患病部位，因此只能通過(guò)加大劑量，并反復(fù)多次服用來(lái)保證體內(nèi)的有效藥物濃度，這樣不但造成用藥劑量過(guò)大，而且可能導(dǎo)致許多副作用。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種負(fù)載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇水凝膠，負(fù)載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇水凝膠是由四臂-聚乙二醇-醛基與四臂-聚乙二醇-氨基、骨表面膠原蛋白上的氨基和阿侖膦酸鈉通過(guò)席夫堿鍵實(shí)現(xiàn)化學(xué)交聯(lián)，控制溶液的酸堿值能夠調(diào)控阿侖膦酸鈉的釋放行為。所述可注射聚乙二醇水凝膠具有良好的生物相容性、快速成膠、高強(qiáng)粘附性能、可降解等特點(diǎn)。

本發(fā)明的第一方面在于提供了一種負(fù)載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇制劑，至少包括兩個(gè)獨(dú)立的溶液：

溶液1：包含四臂-聚乙二醇-醛基；

溶液2：包含四臂-聚乙二醇-氨基；

還包括阿侖膦酸鈉，所述阿侖膦酸鈉溶解于所述溶液1或所述溶液2，或單獨(dú)溶解形成溶液3；

優(yōu)選地，各個(gè)溶液混合后得到的制劑的混合液的pH為4.0-9.0。

本發(fā)明的負(fù)載阿侖膦酸鈉的可注射聚乙二醇制劑，可以注射后在局部反應(yīng)混合后形成凝膠，使得阿侖膦酸鈉在注射部位緩慢釋放，從而實(shí)現(xiàn)了定向釋放和延時(shí)釋放。與一般的凝膠相比，本發(fā)明中四臂-聚乙二醇-醛基、四臂-聚乙二醇-氨基、阿侖膦酸鈉可以與骨表面膠原蛋白上的氨基通過(guò)席夫堿鍵實(shí)現(xiàn)化學(xué)交聯(lián)，使得阿侖膦酸鈉的定向注射特異性的指向骨表面膠原蛋白，即阿侖膦酸鈉的靶標(biāo)——骨骼，使得定向更為準(zhǔn)確，更利于阿侖膦酸鈉發(fā)揮作用。四臂聚乙二醇相對(duì)于八臂或者六臂的來(lái)說(shuō)，形成凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更加規(guī)整，力學(xué)性能更加優(yōu)異。

本發(fā)明中，最終得到的混合液pH在4.0-9.0之間時(shí)，可以獲得阿侖膦酸鈉適宜的釋放速度。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述四臂-聚乙二醇-氨基和四臂-聚乙二醇-醛基分別為式I和式II所示：

式中，m、n分別為2～1000之間的整數(shù)。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述溶液1、溶液2和溶液3的溶劑選自二次水、超純水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖溶液中的一種。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述溶液1中，所述四臂-聚乙二醇-氨基的質(zhì)量-體積濃度為10～1000mg/mL。