[發明專利]1-（4-（2-環丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇及制備方法

在審

• 申請號: 202010636801.2
• 申請日: 2020-07-03
• 公開（公告）號: CN111732517A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 徐玉文;徐鵬陶;鄭靜;郭常川
• 申請（專利權）人: 山東省食品藥品檢驗研究院
• 主分類號: C07C213/04
• 分類號: C07C213/04;C07C217/34;C07D301/28;C07D303/24;C07C41/26;C07C43/196;C07C41/18;C07C43/21;C07C41/16;C07C43/23;G01N30/06
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 陳娟

本發明屬于藥物制備技術領域，主要涉及一種新化合物1?（4?（2?環丁氧基乙基）苯氧基）?3?（異丙基氨基）丙基?2?醇及制備方法，以及在鹽酸倍他洛爾及鹽酸倍他洛爾滴眼液有關物質檢測中的應用。所述化合物結構如下：。本發明制備得到的1?（4?（2?環丁氧基乙基）苯氧基）?3?（異丙基氨基）丙基?2?醇可作為對照品，用于檢測鹽酸倍他洛爾及其滴眼液中的1?（4?（2?環丁氧基乙基）苯氧基）?3?（異丙基氨基）丙基?2?醇的含量檢測，為鹽酸倍他洛爾及其滴眼液質量標準的提升及產品質量的安全性控制提供了技術支撐和物質保障，使鹽酸倍他洛爾國家標準處于世界領先水平，具有良好的經濟效益和社會效益。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，主要涉及一種新化合物1-（4-（2-環丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇及制備方法，以及在鹽酸倍他洛爾及鹽酸倍他洛爾滴眼液有關物質檢測中的應用。

背景技術

鹽酸倍他洛爾為選擇性B1受體阻滯藥，幾乎不阻斷B2受體，并具有鈣離子拮抗作用，無內源性擬交感活性，有一定的膜穩定作用，可通過抑制房水產生以及增加房水流出來降低眼壓，可降低青光眼或其他眼病引起的眼壓升高。臨床上基于此機制主要用來治療開角型青光眼、手術后未完全控制的閉角型青光眼和高眼壓癥。主要劑型為滴眼劑。目前國內外藥品標準對鹽酸倍他洛爾及鹽酸倍他洛爾滴眼液的有關物質控制較為簡單，對其相關雜質研究的文獻報道更是少之甚少。鹽酸倍他洛爾及其滴眼劑中的雜質，同鹽酸倍他洛爾臨床用藥不良反應的發生有很大的關系。倍他洛爾雜質F是一種白色固體粉末，易溶于水，是鹽酸倍他洛爾儲存過程中產生的降解產物，是影響鹽酸倍他洛爾產品質量和安全性的潛在隱患。在鹽酸倍他洛爾有關物質研究領域，倍他洛爾雜質F的結構和制備方法均未見國內文獻報道。

發明內容

本發明目的在于，提供了倍他洛爾雜質F的全新結構，1-（4-（2-環丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇。

本發明另一目的在于提供了1-（4-（2-環丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇的制備方法。

本發明還提供了制備得到的1-（4-（2-環丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇的應用，可作為對照品，用于檢測鹽酸倍他洛爾及其滴眼液中的1-（4-（2-環丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇的含量檢測，為鹽酸倍他洛爾及其滴眼液質量標準的提升及產品質量的安全性控制提供了技術支撐和物質保障，使鹽酸倍他洛爾國家標準處于世界領先水平，具有良好的經濟效益和社會效益。

本發明為了實現上述目的所采用的技術方案為：（權利要求書）

本發明提供了一種1-（4-（2-環丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇，其結構式如下：

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本發明還提供了一種1-（4-（2-環丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇的制備方法，反應過程如下所示：

。

本發明提供的制備方法，具體包括以下步驟：

（1）將10g對羥基苯乙醇加至100ml乙腈中，室溫下加入15g碳酸鉀，12.63g溴芐，升溫至回流反應過夜，將反應液過濾，濾液濃縮干，柱層析得化合物A；

（2）將2g化合物A加至20mlDMF中，加入1.05gNaH，攪拌20min，11.83g環丁基溴，升溫至80℃（油溫）反應14h，TLC檢測，有新點生成，水相PH接近中性，淬滅反應，DCM萃取產品，有機相水洗，飽和鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮干，柱層析，得化合物B；

（3）將0.5g化合物B加至30ml無水甲醇中，加入100mg10%Pd/C，氫氣置換三次，升溫至40℃ 反應6h，TLC檢測化合物B反應完，過濾，蒸干得化合物C；