[發(fā)明專利]1-（4-（2-環(huán)丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010636801.2
• 申請日: 2020-07-03
• 公開（公告）號: CN111732517A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐玉文;徐鵬陶;鄭靜;郭常川
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省食品藥品檢驗研究院
• 主分類號: C07C213/04
• 分類號: C07C213/04;C07C217/34;C07D301/28;C07D303/24;C07C41/26;C07C43/196;C07C41/18;C07C43/21;C07C41/16;C07C43/23;G01N30/06
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務(wù)所 37218
• 代理人: 陳娟

1.一種1-（4-（2-環(huán)丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：

。

2.一種如權(quán)利要求1所述的1-（4-（2-環(huán)丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇的制備方法，其特征在于，反應(yīng)過程如下所示：

。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

（1）將10g對羥基苯乙醇加至100ml乙腈中，室溫下加入15g碳酸鉀，12.63g溴芐，升溫至回流反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液過濾，濾液濃縮干，柱層析得化合物A；

（2）將2g化合物A加至20mlDMF中，加入1.05gNaH，攪拌20min，11.83g環(huán)丁基溴，升溫至80℃（油溫）反應(yīng)14h，TLC檢測，有新點生成，水相PH接近中性，淬滅反應(yīng)，DCM萃取產(chǎn)品，有機相水洗，飽和鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮干，柱層析，得化合物B；

（3）將0.5g化合物B加至30ml無水甲醇中，加入100mg10%Pd/C，氫氣置換三次，升溫至40℃ 反應(yīng)6h，TLC檢測化合物B反應(yīng)完，過濾，蒸干得化合物C；

（4）將0.3g化合物C加至5ml乙腈中，升溫至40℃全溶，加入0.34g碳酸鉀，0.28g環(huán)氧氯丙烷，升溫至回流反應(yīng)14h，TLC（DCM:MeOH=10:1）原料基本反應(yīng)完，原料與產(chǎn)物點很近，降溫至室溫，過濾，濾液濃縮干得化合物D；

（5）將0.4g化合物D加至5ml異丙胺中，升溫至40℃（水浴溫度）回流反應(yīng)16h，TLC檢測SM反應(yīng)完，減壓濃縮干，PE打漿得固體，高分辨質(zhì)譜檢測分子量正確，柱層析精制得純品1-（4-（2-環(huán)丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）、（2）、（5）中，所述柱層析的洗脫劑為DCM:MeOH=50:1組成。

5.一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2-4任一項所述的制備方法制備的1-（4-（2-環(huán)丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇在鹽酸倍他洛爾及鹽酸倍他洛爾滴眼液有關(guān)物質(zhì)及含量檢測中的應(yīng)用。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述檢測包括以下步驟：取1-（4-（2-環(huán)丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇搖勻，用內(nèi)容量移液管精密量取2ml，置25ml量瓶中，加0.6mol/L氯化鉀溶液適量，超聲使鹽酸倍他洛爾溶解，用0.6mol/L氯化鉀溶液稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用0.6mol/L氯化鉀溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；精密量取對照溶液5ml，置100ml量瓶中，用0.6mol/L氯化鉀溶液稀釋至刻度，搖勻，作為靈敏度溶液取靈敏度溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，主成分峰高的信噪比應(yīng)大于10；再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的5倍。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述1-（4-（2-環(huán)丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇檢測過程中，含量測定方法為：取1-（4-（2-環(huán)丁氧基乙基）苯氧基）-3-（異丙基氨基）丙基-2-醇，搖勻，用內(nèi)容量移液管精密量取2ml，置50ml量瓶中，加0.6mol/L氯化鉀溶液適量，超聲使鹽酸倍他洛爾溶解，用0.6mol/L氯化鉀溶液稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液作為測定總倍他洛爾的供試品溶液；另取本品適量，以每分鐘15000轉(zhuǎn)離心30分鐘，精密量取上清液2ml，置50ml量瓶中，用0.6mol/L氯化鉀溶液稀釋至刻度，搖勻，作為測定游離態(tài)倍他洛爾的供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸倍他洛爾對照品適量，用0.6mol/L氯化鉀溶液溶解并稀釋制成每1ml中約含倍他洛爾0.1mg的對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積分別計算總倍他洛爾與游離態(tài)倍他洛爾標示含量，再以總倍他洛爾與游離態(tài)倍他洛爾標示含量的差值除以總倍他洛爾的標示含量，計算結(jié)合態(tài)倍他洛爾相當于總倍他洛爾的百分含量。