[發(fā)明專利]不對稱環(huán)丙烷化合成手性嘧啶取代雙酯基環(huán)丙烷的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010635935.2
• 申請日: 2020-07-03
• 公開（公告）號: CN111646948B
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王海霞;張蜜蜜;李文朋;謝明勝;郭海明;渠桂榮
• 申請（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué)
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54;C07D239/553;C07D239/60;C07D239/47;C07D405/04;C07B53/00
• 代理公司: 成都其高專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 51244
• 代理人: 廖曾

本發(fā)明公開了一種不對稱環(huán)丙烷化合成手性嘧啶取代的雙酯基環(huán)丙烷，屬于有機化學(xué)中的不對稱合成領(lǐng)域。以N1?乙烯基嘧啶和苯基碘葉立德為原料，在銅鹽催化劑和手性雙噁唑啉配體存在下，以高達97％收率和99％ee得到手性嘧啶取代的雙酯基環(huán)丙烷，進一步與苯甲醛、乙醛酸乙酯或炔丙醇進行[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，還可得到更多手性嘧啶核苷類似物，本發(fā)明為該類手性嘧啶核苷類似物的合成提供了一種簡潔的新路徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及不對稱環(huán)丙烷化合成手性嘧啶取代雙酯基環(huán)丙烷的方法，屬于有機化學(xué)中的不對稱合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

嘧啶核苷類化合物通常具有抗病毒活性，在藥物化學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用。自從發(fā)現(xiàn)嘧啶核苷具有良好的抗病毒活性以來,嘧啶核苷的合成便成了研究熱點。例如Besifovir具有季碳中心的三元環(huán)嘧啶核苷作為anti-HBV(乙型肝炎病毒)藥物，氟尿嘧啶、Brivudine、Idoxuridine都是比較典型的手性五元糖環(huán)嘧啶核苷類藥物。

目前，手性嘧啶三元碳環(huán)核苷的合成方法，主要集中在嘌呤或嘧啶的堿基引入一個手性三元碳環(huán)。然而，手性三元碳環(huán)由于構(gòu)建困難，合成步驟多，導(dǎo)致產(chǎn)物總收率較低。此外，對于合成手性非天然嘧啶核苷的途徑，除了天然核苷的衍生化以外，主要途徑是通過手性糖環(huán)與活化的嘧啶堿基之間的糖基化，但面臨著控制非對映選擇性的挑戰(zhàn)。

因此，開發(fā)一種簡單、高效的不對稱合成手性嘧啶核苷非常有必要。

發(fā)明內(nèi)容

為克服上述缺陷，本發(fā)明利用苯基碘葉立德和N1-乙烯基嘧啶為原料在銅催化劑和手性配體作用下，不對稱合成了手性嘧啶取代雙酯基環(huán)丙烷。該方法為合成手性嘧啶取代的環(huán)丙烷提供了一種高效、便捷的途徑。此外，將手性嘧啶取代的雙酯基環(huán)丙烷分別與苯甲醛、乙醛酸乙酯、炔丙醇的進一步發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，還可合成不同的手性嘧啶核苷類似物。

本發(fā)明所述不對稱環(huán)丙烷化合成手性嘧啶取代雙酯基環(huán)丙烷的方法，其反應(yīng)方程式為：

其中，R選自氫、鹵素、C1-C4烷基、含雜原子C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯乙炔基；R¹選自C1-C4烷基；Pg選自苯甲酰基、對鹵苯甲酰基、Boc。

包括以下步驟：以N1-乙烯基嘧啶1和苯基碘葉立德2為原料在銅催化劑和手性配體的作用下反應(yīng)得到嘧啶取代的雙酯基環(huán)丙烷3。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述催化劑選自Cu(OTf)₂、Cu(SbF₆)₂、Cu[(MeCN)₄]PF₆等。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述手性配體為L5，其結(jié)構(gòu)式如下:

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、氟苯、1,3-二氯苯中的一種或多種。最佳溶劑為氟苯/1,3-二氯苯為1/2(v/v)混合。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述銅催化劑和配體摩爾比為1:1-1.2。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述反應(yīng)溫度為0℃至-20℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20℃。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述反應(yīng)體系加入分子篩，優(yōu)選加入4A分子篩。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，所述手性嘧啶取代雙酯基環(huán)丙烷3可以繼續(xù)進行衍生，從而得到更多類型的手性嘧啶核苷類似物。例如與苯甲醛、乙醛酸乙酯、炔丙醇進一步發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)分別生成化合物4、化合物5/化合物6和化合物7；對應(yīng)結(jié)構(gòu)如下：