[發(fā)明專(zhuān)利]新型細(xì)胞衰老干預(yù)靶點(diǎn)及其在化療抗癌中的靶向應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010634135.9
• 申請(qǐng)日: 2020-07-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113876953B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫宇;張博逸
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所
• 主分類(lèi)號(hào): A61K45/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K45/00;A61K45/06;A61P35/00;A61P39/06;C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 上海專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發(fā)明提供了一種新型細(xì)胞衰老干預(yù)靶點(diǎn)及其在化療抗癌中的靶向應(yīng)用。本發(fā)明揭示了組蛋白去甲基化酶KDM4A或KDM4B可以作為細(xì)胞衰老干預(yù)以及腫瘤藥物耐藥性干預(yù)的新型靶點(diǎn)。以其作為靶標(biāo)，可開(kāi)發(fā)抑制腫瘤耐藥性的藥物、抑制或延緩衰老相關(guān)分泌表型的藥物，以及對(duì)相關(guān)疾病或癥狀進(jìn)行診斷、預(yù)后評(píng)估。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及新型細(xì)胞衰老干預(yù)靶點(diǎn)及其在化療抗癌中的靶向應(yīng)用。

背景技術(shù)

細(xì)胞衰老是指真核細(xì)胞一種相對(duì)穩(wěn)定且通常不可逆的細(xì)胞周期停滯的狀態(tài)，該狀態(tài)下增殖細(xì)胞會(huì)對(duì)促生長(zhǎng)刺激產(chǎn)生耐受，通常由DNA損傷等脅迫性信號(hào)所引起。

衰老細(xì)胞的特征是形態(tài)學(xué)異常、代謝活性變化、染色質(zhì)重構(gòu)、基因表達(dá)改變、脂褐素增加、顆粒性明顯、空泡化嚴(yán)重以及出現(xiàn)一種稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的促炎癥表型。由于核纖層lamin B1表達(dá)喪失，可觀察到核膜完整性破壞。衰老細(xì)胞積累功能失調(diào)的線粒體，并表現(xiàn)出活性氧種屬(ROS)水平升高。還可觀察到溶酶體內(nèi)含物增加和溶酶體活性改變，表現(xiàn)為pH為6.0時(shí)β-半乳糖苷酶染色陽(yáng)性率上升，使其成為廣被采用的細(xì)胞衰老標(biāo)志物。衰老的生物學(xué)作用比較復(fù)雜，衰老細(xì)胞的保護(hù)作用和有害作用均已有描述，主要取決于病理生理學(xué)環(huán)境。例如，盡管衰老可能作為避免受損細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制進(jìn)化而來(lái)，但衰老的發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致許多年齡相關(guān)病變，包括癌癥、心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、代謝性疾病、神經(jīng)退行性癥狀等一系列臨床問(wèn)題。

細(xì)胞衰老表現(xiàn)為核膜內(nèi)折，染色質(zhì)固縮，細(xì)胞體積增大，激活下游包括p53、p16^INK4A/Rb、PI3K/Akt、FoxO轉(zhuǎn)錄因子和線粒體SIRT1等在內(nèi)的多條信號(hào)通路。除了進(jìn)入永久性增殖停滯，衰老細(xì)胞常關(guān)系到許多病理學(xué)特征，包括局部炎癥。細(xì)胞衰老發(fā)生于受損細(xì)胞，并防止其在生物體內(nèi)增殖。在各種外界刺激和內(nèi)部因素影響下，細(xì)胞損傷可以導(dǎo)致明顯的細(xì)胞衰老跡象。當(dāng)損傷累積達(dá)到一定的限度，組織中呈現(xiàn)各種肉眼可辨的組織退行變化和生理上的衰老表型。

尤其值得注意的是，衰老細(xì)胞中炎癥性細(xì)胞因子的表達(dá)水平顯著升高，這一現(xiàn)象被稱(chēng)為衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)。SASP這一概念是由Coppe等人于2008年首次提出。他們發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞能通過(guò)分泌胞外基質(zhì)蛋白、炎癥相關(guān)因子及癌細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)鄰近癌前細(xì)胞發(fā)生癌變或惡性增強(qiáng)，并稱(chēng)這些蛋白為SASP因子。

衰老細(xì)胞主要通過(guò)3個(gè)途徑參與機(jī)體的各種生理和病理過(guò)程：(1)衰老細(xì)胞基因表達(dá)和形態(tài)改變逐步累積可影響相應(yīng)組織的功能；(2)衰老細(xì)胞限制干細(xì)胞和未分化祖細(xì)胞的再生潛能，導(dǎo)致細(xì)胞再生能力下降；(3)衰老細(xì)胞不僅表現(xiàn)為生長(zhǎng)周期停滯，還通過(guò)自分泌和旁分泌途徑釋放大量的細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶等，影響鄰近細(xì)胞和組織的微環(huán)境，導(dǎo)致和加速衰老及相關(guān)疾病，在這一過(guò)程中SASP起到核心的病理作用。此外，衰老細(xì)胞分泌的這些因子還會(huì)影響周?chē)恼＜?xì)胞，而抑制SASP則能夠延緩機(jī)體衰老。典型的SASP因子包括TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1a、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、GM-CSF和纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI1)等，這些因子促進(jìn)免疫系統(tǒng)激活，導(dǎo)致組織微環(huán)境中衰老細(xì)胞等異常因素被機(jī)體清除，發(fā)揮腫瘤抑制功能。然而矛盾的是，SASP尚可通過(guò)特定分泌因子(如VEGF，ANGPTL4)促進(jìn)血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑或上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的因子來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)展。此外，衰老誘導(dǎo)的慢性炎癥可引起系統(tǒng)性免疫抑制，這種慢性炎癥還可促進(jìn)衰老相關(guān)的組織損傷和變性、器官功能失調(diào)和癌癥等多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。