[發(fā)明專利]新型細胞衰老干預靶點及其在化療抗癌中的靶向應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010634135.9
• 申請日: 2020-07-02
• 公開（公告）號: CN113876953B
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發(fā)明（設計）人: 孫宇;張博逸
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61P35/00;A61P39/06;C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發(fā)明提供了一種新型細胞衰老干預靶點及其在化療抗癌中的靶向應用。本發(fā)明揭示了組蛋白去甲基化酶KDM4A或KDM4B可以作為細胞衰老干預以及腫瘤藥物耐藥性干預的新型靶點。以其作為靶標，可開發(fā)抑制腫瘤耐藥性的藥物、抑制或延緩衰老相關分泌表型的藥物，以及對相關疾病或癥狀進行診斷、預后評估。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，更具體地，本發(fā)明涉及新型細胞衰老干預靶點及其在化療抗癌中的靶向應用。

背景技術

細胞衰老是指真核細胞一種相對穩(wěn)定且通常不可逆的細胞周期停滯的狀態(tài)，該狀態(tài)下增殖細胞會對促生長刺激產生耐受，通常由DNA損傷等脅迫性信號所引起。

衰老細胞的特征是形態(tài)學異常、代謝活性變化、染色質重構、基因表達改變、脂褐素增加、顆粒性明顯、空泡化嚴重以及出現(xiàn)一種稱為衰老相關分泌表型(SASP)的促炎癥表型。由于核纖層lamin B1表達喪失，可觀察到核膜完整性破壞。衰老細胞積累功能失調的線粒體，并表現(xiàn)出活性氧種屬(ROS)水平升高。還可觀察到溶酶體內含物增加和溶酶體活性改變，表現(xiàn)為pH為6.0時β-半乳糖苷酶染色陽性率上升，使其成為廣被采用的細胞衰老標志物。衰老的生物學作用比較復雜，衰老細胞的保護作用和有害作用均已有描述，主要取決于病理生理學環(huán)境。例如，盡管衰老可能作為避免受損細胞惡性轉化的機制進化而來，但衰老的發(fā)生可能會導致許多年齡相關病變，包括癌癥、心腦血管疾病、骨質疏松、關節(jié)炎、代謝性疾病、神經(jīng)退行性癥狀等一系列臨床問題。

細胞衰老表現(xiàn)為核膜內折，染色質固縮，細胞體積增大，激活下游包括p53、p16^INK4A/Rb、PI3K/Akt、FoxO轉錄因子和線粒體SIRT1等在內的多條信號通路。除了進入永久性增殖停滯，衰老細胞常關系到許多病理學特征，包括局部炎癥。細胞衰老發(fā)生于受損細胞，并防止其在生物體內增殖。在各種外界刺激和內部因素影響下，細胞損傷可以導致明顯的細胞衰老跡象。當損傷累積達到一定的限度，組織中呈現(xiàn)各種肉眼可辨的組織退行變化和生理上的衰老表型。

尤其值得注意的是，衰老細胞中炎癥性細胞因子的表達水平顯著升高，這一現(xiàn)象被稱為衰老相關分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)。SASP這一概念是由Coppe等人于2008年首次提出。他們發(fā)現(xiàn)衰老細胞能通過分泌胞外基質蛋白、炎癥相關因子及癌細胞生長因子促進鄰近癌前細胞發(fā)生癌變或惡性增強，并稱這些蛋白為SASP因子。

衰老細胞主要通過3個途徑參與機體的各種生理和病理過程：(1)衰老細胞基因表達和形態(tài)改變逐步累積可影響相應組織的功能；(2)衰老細胞限制干細胞和未分化祖細胞的再生潛能，導致細胞再生能力下降；(3)衰老細胞不僅表現(xiàn)為生長周期停滯，還通過自分泌和旁分泌途徑釋放大量的細胞因子、趨化因子、生長因子和蛋白酶等，影響鄰近細胞和組織的微環(huán)境，導致和加速衰老及相關疾病，在這一過程中SASP起到核心的病理作用。此外，衰老細胞分泌的這些因子還會影響周圍的正常細胞，而抑制SASP則能夠延緩機體衰老。典型的SASP因子包括TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1a、基質金屬蛋白酶(MMP)、GM-CSF和纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI1)等，這些因子促進免疫系統(tǒng)激活，導致組織微環(huán)境中衰老細胞等異常因素被機體清除，發(fā)揮腫瘤抑制功能。然而矛盾的是，SASP尚可通過特定分泌因子(如VEGF，ANGPTL4)促進血管生成、細胞外基質重塑或上皮-間質轉化(EMT)的因子來促進腫瘤發(fā)展。此外，衰老誘導的慢性炎癥可引起系統(tǒng)性免疫抑制，這種慢性炎癥還可促進衰老相關的組織損傷和變性、器官功能失調和癌癥等多種衰老相關疾病的發(fā)生和發(fā)展。