[發(fā)明專(zhuān)利]一種阿托伐他汀鈣片劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010633447.8
• 申請(qǐng)日: 2020-07-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111643471B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 施陳君;譚然然;王礫;沙平;蔣海松;金榮根;雷繼峰;施鈺文
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海安必生制藥技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/28
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/28;A61K47/32;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 北京信諾創(chuàng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11728
• 代理人: 王瑩

本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣片劑，由阿托伐他汀鈣固體分散體和其它藥學(xué)上可接受的輔料組成。所述阿托伐他汀鈣固體分散體由阿托伐他汀鈣、表面活性劑、聚乙烯吡咯烷酮組成,所述阿托伐他汀鈣固體分散體中阿托伐他汀鈣、表面活性劑、聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1:(0.05?5):(1?10)。本發(fā)明還涉及一種阿托伐他汀鈣片劑的制備方法。本發(fā)明通過(guò)將阿托伐他汀鈣制備成固體分散體，采用特定的配比，得到一種穩(wěn)定性好，溶出快的阿托伐他汀鈣片。制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀鈣片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

動(dòng)脈粥樣硬化所致心腦血管病是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的疾病之一，降血脂藥物的研究與發(fā)展越來(lái)越受到人們的重視。他汀類(lèi)藥物具有顯著抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，能明顯降低冠心病、心絞痛、腦血管意外等疾病的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率。

阿托伐他汀鈣是一種新型的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，作為新一代他汀類(lèi)降血脂藥，它不僅能降低膽固醇，而且也能降低甘油三酯，其作用遠(yuǎn)比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀強(qiáng)。其開(kāi)發(fā)商為輝瑞制藥有限公司，并于 1997 年獲FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市， 2000年獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。其臨床使用顯示安全有效，耐受性好，不良反應(yīng)較輕。

阿托伐他汀鈣穩(wěn)定性差，對(duì)濕熱敏感，低pH條件下易降解，且在PH低于4的溶液中不溶解。輝瑞制藥公司研發(fā)的Lipitor在貯存過(guò)程中出現(xiàn)溶出偏低的現(xiàn)象。如何提高制劑穩(wěn)定性及藥物溶出度為提高該藥物治療作用的關(guān)鍵。

中國(guó)專(zhuān)利CN104546775B公開(kāi)了一種阿托伐他汀鈣片，所述阿托伐他汀鈣片劑含有阿托伐他汀鈣、羥丙基纖維素、氣相二氧化硅，將阿托伐他汀鈣、羥丙基纖維素溶解在二乙二醇單乙及醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，采用直接壓片工藝壓制而成。

中國(guó)專(zhuān)利CN106420645A公開(kāi)了一種阿托伐他汀鈣片及制備方法，其通過(guò)合理的制備過(guò)程，將阿托伐他汀鈣與堿性稀釋劑有效混合，加入特定一定種類(lèi)的崩解劑，采用流動(dòng)性較好的輔料作為填充劑，增加中間體的可壓性與流動(dòng)性，直接粉末壓片。

中國(guó)專(zhuān)利CN102139115B公開(kāi)了一種阿托伐他汀的環(huán)糊精包合物及其口服固體制劑的制備方法，所用的磺丁基-β-環(huán)糊精水分高易導(dǎo)致阿托伐他汀鈣降解，穩(wěn)定性差。

中國(guó)專(zhuān)利CN104306343B 公開(kāi)了一種阿托伐他汀鈣片劑及其制備方法，將阿托伐他汀鈣溶于甲醇中，加入波拉克林鉀IRP-88細(xì)粉超聲后，減壓干燥，粉碎后得阿托伐他汀鈣固體分散體，加入溶脹的卡波姆971P，調(diào)pH至9-11后噴霧干燥得阿托伐他汀鈣微丸，將所得微丸置于流化床中噴入丙烯酸樹(shù)脂IV和乙基纖維素包衣液進(jìn)行包衣后得阿托伐他汀鈣微丸，最后與其它藥學(xué)上可接受的輔料混勻，壓片即得。該專(zhuān)利采用溶劑沉積技術(shù)制備的阿托伐他汀鈣固體分散體，大幅度提高了藥物溶解度，同時(shí)通過(guò)半透膜包衣減少了胃部不適等副作用，但工藝復(fù)雜，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

目前現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)阿托伐他汀鈣的研究主要集中于提高阿托伐他汀鈣穩(wěn)定性和增強(qiáng)其溶出性能兩個(gè)方面。然而，為提高阿托伐他汀鈣的溶出度現(xiàn)有技術(shù)主要通過(guò)增加崩解劑用量或使用超級(jí)崩解劑實(shí)現(xiàn)，在藥物制劑貯存過(guò)程中易出現(xiàn)雜質(zhì)偏高、溶出變慢的現(xiàn)象。而在片劑中添加大量堿化劑增加穩(wěn)定性易導(dǎo)致片劑溶出較慢，如何保證阿托伐他汀鈣藥物制劑的溶出度同時(shí)又保證其穩(wěn)定性的問(wèn)題仍然是本領(lǐng)域需解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明通過(guò)將阿托伐他汀鈣制備成固體分散體，采用特定的配比，得到一種穩(wěn)定性好，溶出快的阿托伐他汀鈣片。制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方式實(shí)現(xiàn)：