[發明專利]一種黃體酮的精制方法

在審

• 申請號: 202010633306.6
• 申請日: 2020-07-02
• 公開（公告）號: CN113880905A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 邵振平;王榮;王炳乾;王洪福;黃橙橙;雷靈芝;王友富
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

本發明公開了一種黃體酮的精制方法，屬于甾體激素藥物的制備加工技術領域。該方法將含有醛類雜質的黃體酮粗品完全溶解于有機溶劑A和有機溶劑B的混合溶劑中，再依次加入酸性催化劑和吉拉爾特試劑，20～60℃攪拌反應，薄層色譜分析顯示醛類雜質反應完全后，加入水洗滌分層，濃縮掉混合溶劑，降溫至?20～5℃，過濾，干燥，得到含量達到99.6％以上，雜質醛總含量低于0.15％的精制黃體酮。本發明所述的精制方法反應過程中所用各試劑原料價廉易得，反應過程操作簡單方便，對設備要求低，成本投入少；精制過程反應溫和、安全，條件容易控制，產品精制率高；所用試劑環境污染小，具有良好的經濟和社會效益。

技術領域

本發明涉及甾體激素藥物的制備加工技術領域，具體涉及一種黃體酮的精制方法，尤其涉及一種含有醛類雜質的黃體酮粗品的精制方法。

背景技術

黃體酮又名孕酮、孕烯二酮或者助孕素，其化學名稱為4-孕甾烯-3,20-二酮，黃體酮作為藥物在臨床上具有十分重要的用途，可以用于治療由于黃體酮功能不全引起的先兆流產、習慣性流產，月經不調，功能性子宮出血等。另外，黃體酮還是合成其它甾體藥物，如可的松、氫化可的松、非那甾胺等的重要中間體。

公開文獻報道的有關黃體酮合成的方法有很多，涉及到不同的起始原料，其中以醇類作為起始物原料因具有原料價廉易得，反應路線成熟等優點而倍受市場青睞。以雙降醇為起始原料的各種合成黃體酮的方法中，有一個共同的步驟是將雙降醇氧化為雙降醛，而在后續的反應過程中都存在很難將雙降醛轉化完全，所以在最終產物黃體酮中都會含有較多的雙降醛雜質(2)以及其20位碳的差相異構體雜質(3)，最終產物成分如下所示：

通常通過這類方法合成得到的黃體酮粗品中的雙降醛含量為2-3％，而歐洲藥典《European Pharmacopoeia 9.0》規定黃體酮原料藥中雙降醛雜質(2)和(3)的HPLC含量必須＜0.6％，否則視為不合格產品。

由于雙降醛雜質與黃體酮理化性質接近，用常規的重結晶和吸附等精制方法根本無法將該雜質含量降到0.6％以下，這為工業化生產中獲得高純度黃體酮造成難以克服的障礙。

發明內容

為了解決現有技術中存在的上述問題，本發明依據黃體酮中醛類雜質的特點，有針對性地提供了一種簡便高效低成本的黃體酮的精制方法。

本發明的目的是通過如下方式實現的：

一種黃體酮的精制方法，該方法為：將含有醛類雜質的黃體酮粗品完全溶解于有機溶劑A和有機溶劑B的混合溶劑中，再依次加入酸性催化劑和吉拉爾特試劑，20～60℃攪拌反應，薄層色譜分析顯示醛類雜質反應完全后，加入水洗滌分層，濃縮掉混合溶劑，降溫至-20～5℃，過濾，干燥，得到高精制的黃體酮；

進一步，所述有機溶劑A為乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的至少一種，其體積用量為投入黃體酮粗品重量的5～30倍；

進一步，所述有機溶劑B為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇中的一種；

進一步，所述混合溶劑中的有機溶劑A與有機溶劑B的體積比為5～15:1；

進一步，所述酸性催化劑為冰醋酸、甲酸、草酸、丙酸或丙二酸中的一種，其重量用量為投入黃體酮粗品重量的0.01～0.1倍；

進一步，所述吉拉爾特試劑是指氯化三甲基銨乙酰肼(吉拉爾特試劑T)、氯化乙酰肼吡啶(吉拉爾特試劑P)或二甲基氨基-乙酸酰肼二鹽酸鹽(吉拉爾特試劑D)中的一種，其重量用量為投入黃體酮粗品重量的0.01～0.1倍；

進一步，所述水的體積用量為投入黃體酮粗品重量的1～30倍；

該方法的反應路線如下：