[發(fā)明專利]高純度的鹽酸氯米帕明及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010632531.8 | 申請日： | 2020-07-03 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN111892538B | 公開（公告）日： | 2022-03-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 侯奇?zhèn)?/a>;王波;趙國權(quán);劉源;徐坤鑫 | 申請（專利權(quán)）人： | 湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D223/28 | 分類號(hào)： | C07D223/28 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 415001 湖南省常德市常德*** | 國省代碼： | 湖南;43 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 純度 鹽酸 氯米帕明 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及高純度的鹽酸氯米帕明及其制備方法。具體地說，制備方法包括如下步驟：使溴氯丙烷與二甲胺在堿存在下反應(yīng)，得到中間體I化合物；向甲苯中加入桑氏物和氫氧化鉀，加熱使反應(yīng)，得到中間體II；向中間體II中添加碳酸鉀、氫氧化鉀，加熱反應(yīng)物，接著添加中間體I產(chǎn)物和甲苯的混合液，繼續(xù)加熱反應(yīng)完畢，接著使反應(yīng)液冷卻，加水萃取，得到包含氯米帕明的有機(jī)層；將上一產(chǎn)物減壓濃縮得油狀物，加入丙酮，接著滴加鹽酸酸化，然后析晶，離心得結(jié)晶，干燥，即得鹽酸氯米帕明粗品；將所得鹽酸氯米帕明粗品和溶劑加至反應(yīng)釜中，加熱溶清，然后加入藥用炭回流脫色處理，過濾脫炭，冷卻析晶，濾取結(jié)晶，干燥，得鹽酸氯米帕明成品。本發(fā)明方法呈現(xiàn)說明書所述效果。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗精神病藥物氯米帕明尤其是其藥用鹽的制備方法，更具體 地涉及一種制備三環(huán)類抗抑郁藥鹽酸氯米帕明的方法。本發(fā)明制備鹽酸氯米帕明的方法呈現(xiàn)如下文所 述優(yōu)異技術(shù)效果。
背景技術(shù)
氯米帕明，Clomipramine，CAS：303-49-1，分子式：C19H23ClN2，分子量：314.85，臨床上常 用其鹽酸鹽，鹽酸氯米帕明的化學(xué)信息如下：
化學(xué)名稱為N,N-二甲基10,11-二氫-3-氯-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽。亦稱作3-氯-5-(3- 二甲氨基丙基)-10,11-二氫-5H-二苯并(6,5)氮雜卓鹽酸鹽。鹽酸氯米帕明為白色至微黃色結(jié)晶性粉末， 無臭，遇光色漸變黃。鹽酸氯米帕明在三氯甲烷或冰醋酸中極易溶解，在水和乙醇中易溶，在丙酮中 微溶，在乙醚中幾乎不溶。鹽酸氯米帕明的熔點(diǎn)為190～196℃。臨床上用于治療抑郁癥和強(qiáng)迫癥。
鹽酸氯米帕明是由瑞士諾華公司研發(fā)的一種三環(huán)類抗抑郁藥，其主要作用是阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)去 甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，能有效改善抑郁及焦慮癥狀，亦能起到鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，該藥于 1989年12月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為ANAFRANIL，劑型為口服膠囊劑；1993年9月我國衛(wèi)生 部批準(zhǔn)北京諾華制藥的氯米帕明在國內(nèi)上市，中文商品名為安拿芬尼。
目前國內(nèi)已批準(zhǔn)上市的氯米帕明品種包括其原料藥、片劑和注射液。2015年版《中國藥典》亦收 到了其原料藥、片劑(糖衣片或者薄膜衣片，10mg/片或25mg/片)、小容量含水滅菌注射液(2ml：25mg)。
事實(shí)上，氯米帕明早在近60年前即有報(bào)道，例如P.N.Craig等人的文獻(xiàn)于1961年公開了其制備 方法(P.N.Craig et al.,J.Org.Chem.26,135(1961))。其他制備方法例如W.Schindler,H.Dietrich的 CH 371799和US 3467650(分別為1963年和1969年，均為Geigy化學(xué)品公司所有)。氯米帕明鹽酸鹽 的結(jié)晶和分子結(jié)構(gòu)記載于M.L.Post,A.S.Horn,ActaCrystallogr.33B,2590(1977)。血清中的氯米帕明 HPLC測定記載于H.Weigmann et al.,J.Chromatogr.B 710,227(1998)。犬強(qiáng)迫癥的動(dòng)物試驗(yàn)記載于： C.J.Hewson et al.,J.Am.Vet.Med.Assoc.213,1760(1998)。犬分離性焦慮癥的動(dòng)物試驗(yàn)記載于：S. Petit etal.,Rev.Med.Vet.150,133(1999)。強(qiáng)迫癥與抑郁癥的藥理學(xué)及臨床經(jīng)驗(yàn)綜述記載于：M.D.Peters et al.,Clin.Pharm.9,165-178(1990)。
作為一種經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)，氯米帕明是有效的5-HT再攝取阻滯劑，其代謝產(chǎn)物是有 效的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。氯米帕明的常用治療適應(yīng)證包括：強(qiáng)迫性障礙、抑郁障礙、重度及 難治性抑郁障礙、猝倒綜合征、焦慮、失眠、神經(jīng)性疼痛/慢性疼痛。
盡管鹽酸氯米帕明已臨床上使用愈30年，然而其技術(shù)文獻(xiàn)仍然相當(dāng)有限，例如人們?nèi)匀黄诖行?的制備氯米帕明鹽酸鹽的方法。
發(fā)明內(nèi)容
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