[發明專利]高純度的鹽酸氯米帕明及其制備方法

有效

• 申請號: 202010632531.8
• 申請日: 2020-07-03
• 公開（公告）號: CN111892538B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 侯奇偉;王波;趙國權;劉源;徐坤鑫
• 申請（專利權）人: 湖南洞庭藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D223/28
• 分類號: C07D223/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.制備鹽酸氯米帕明的方法，其包括如下步驟：

(1)中間體I的制備：

使1,3-溴氯丙烷與二甲胺在氫氧化鈉存在下反應，得到中間體I化合物；

(2)中間體II的制備

將甲苯5～10重量份加至反應瓶中，然后加入桑氏物1重量份、0.1重量份三乙胺、0.2重量份二甲硅油、粉末狀氫氧化鉀1～1.7重量份，開啟加熱，升溫至85℃計時反應5~7小時，反應控溫在80℃～90℃，反應結束后使反應液冷卻至室溫，得到中間體II，待用；

(3)氯米帕明的制備

向步驟(2)的中間體II中添加碳酸鉀、氫氧化鉀，加熱反應物，接著添加步驟(1)的中間體I產物和甲苯的混合液，繼續加熱反應完畢，接著使反應液冷卻，加水萃取，得到包含氯米帕明的有機層；

(4)鹽酸氯米帕明粗品的制備

將步驟(3)產物減壓濃縮得油狀物，加入丙酮，接著滴加鹽酸至反應物pH2~3，然后析晶，離心得結晶，干燥，即得鹽酸氯米帕明粗品；

(5)鹽酸氯米帕明精制品的制備

將步驟(4)所得鹽酸氯米帕明粗品和溶劑加至反應釜中，加熱溶清，然后加入藥用炭回流脫色處理，過濾脫炭，冷卻析晶，濾取結晶，干燥，得鹽酸氯米帕明成品。

2.根據權利要求1的方法，步驟(1)中，二甲胺是以其40%水溶液的形式添加的。

3.根據權利要求1的方法，步驟(1)中，以1重量份的1,3-溴氯丙烷計，加入0.8～1.5重量份的40%二甲胺水溶液。

4.根據權利要求1的方法，步驟(1)中，將1重量份的1,3-溴氯丙烷加至反應瓶中，在攪拌下滴加0.8～1.5重量份的40%二甲胺水溶液，添加完畢后保溫攪拌30～40分鐘，然后在15℃～30℃滴加1～1.5重量份的40%氫氧化鈉溶液，加完后保溫攪拌反應3h～5h。

5.根據權利要求1的方法，步驟(1)中，反應完畢后靜置，分去下層的堿水層，上層液用濃鹽酸酸化pH至2～3，然后攪拌10~20分鐘，靜置分去下層液，再將上層液用1~2mol/L氫氧化鈉溶液堿化pH至11～13，加完后靜置，分去下層的堿水層，上層即為中間體I，然后加入適量干燥劑干燥，放置待用；所述干燥劑是無水硫酸鎂或無水碳酸鈉。

6.根據權利要求1的方法，步驟(1)是照如下方式進行的：

將1重量份的1,3-溴氯丙烷加至反應瓶中，在攪拌下滴加0.8～1.5重量份的40%二甲胺水溶液，添加完畢后保溫攪拌30～40分鐘，然后在15℃～30℃滴加1～1.5重量份的40%氫氧化鈉溶液，加完后保溫攪拌反應3h～5h，

反應完畢后靜置，分去下層的堿水層，上層液用濃鹽酸酸化pH至2～3，然后攪拌10~20分鐘，靜置分去下層液，再將上層液用1~2mol/L氫氧化鈉溶液堿化pH至11～13，加完后靜置，分去下層的堿水層，上層即為中間體I，然后加入適量干燥劑干燥，放置待用；所述干燥劑是無水硫酸鎂或無水碳酸鈉。

7.根據權利要求1的方法，步驟(3)是照如下方式進行的：向包含1重量份中間體II的步驟(2)產物中添加碳酸鉀1～3重量份、氫氧化鉀1.2～2.5重量份，添加完畢后升溫至110℃～115℃，計時反應1～3小時，接著緩慢添加步驟(1)的包含2.0～2.4重量份中間體I的產物與0.9～2重量份甲苯的混合液，升溫至110℃～115℃使反應1～3小時至反應終點，使反應液冷卻至10～50℃，加入純化水4~6重量份，攪拌10~30分鐘，靜置，分出堿水層，得到包含氯米帕明的有機層，放置待用。

8.根據權利要求1的方法，步驟(4)中，將包含1重量份氯米帕明的步驟(3)產物減壓濃縮至無溶液滴出后得油狀物，加入5~20重量份丙酮攪拌溶解油狀物，接著于室溫下滴加試劑鹽酸至反應物pH2~3，然后于-15～15攝氏度析晶4～12小時，離心所得結晶用適量丙酮沖洗，干燥至恒重，即得鹽酸氯米帕明粗品。