[發明專利]一種吡嗪二酮衍生物及其用途

在審

• 申請號: 202010632512.5
• 申請日: 2020-07-03
• 公開（公告）號: CN113880831A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 胡雙華;林寨偉;崔柏成
• 申請（專利權）人: 廣州南鑫藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4985;A61K45/06;A61P31/12;A61P31/16
• 代理公司: 北京君有知識產權代理事務所(普通合伙) 11630
• 代理人: 焦麗雅

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種吡嗪二酮衍生物及用途，其化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物包括水合物、多晶體、前藥、共晶體、互變異構物、立體異構體，更具體地說，本發明所述的化合物可以作為具有CEN抑制作用的抗流感藥物。

發明領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種吡嗪二酮衍生物及其用途。更具體地說，本發明所述 的化合物可以作為具有CEN抑制作用的抗流感藥物。

背景技術

對于病毒而言不同尋常的是，其基因組并非單一片段的核酸；相反，基因組含有7個或8 個片段的負義RNA。A型流感基因組編碼11種蛋白質：血凝素(H)、神經氨酸酶(N)、核蛋白 (NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒顆粒外部的大 分子糖蛋白。HA是介導病毒結合靶細胞和病毒基因組進入靶細胞的凝集素，而NA涉及通過 裂解與成熟病毒顆粒結合的糖而從感染細胞釋放子代病毒。因此，這些蛋白質已成為抗病毒藥 物的目標。而且，這些蛋白質是可產生的抗體的抗原。根據對H和N的抗體反應將A型流感 病毒分為亞型，形成例如H5N1中H和N區別的基礎。

由于流感病毒基因組很小，其所需蛋白質的合成依賴宿主細胞的翻譯系統。因此，流感病 毒的信使RNA(mRNA)需要同時具備可供宿主細胞翻譯體系識別的5′帽狀(CAP)結構和3′ -poly(A)尾結構。其中，5′帽狀結構是通過流感病毒RNA聚合酶復合體中PA亞基的內切酶 活性從宿主細胞前體mRNA的5′端剪切“搶來的”。這種被稱為“CAP-snatching”的方式， 奪取宿主mRNA的CAP帽狀結構用于病毒自身mRNA轉錄，是流感病毒轉錄起始所必須的。

正因為“CAP-snatching”是流感病毒復制周期中的關鍵環節，又由于宿主細胞中不存在 類似的機制和相應的蛋白酶，因此針對“CAP-snatching”內切酶的抑制劑可以選擇性阻斷流 感病毒的轉錄過程，同時對宿主細胞不造成影響，即具有帽依賴性核酸內切酶(CEN)抑制作用。 于是，這一機理成為潛在的抗流感藥物靶點。

目前現有的預防和治療流感病毒感染的手段主要為接種流感疫苗和使用抗流感病毒藥物。 接種流感疫苗是主要的預防性方法，具有高效性，但是它具有較大的不足之處是必須每年注射 一次，且對免疫力低下和具有高危病情的成人以及幼兒的效力較低。此外，如果預測的流感疫 苗種類不正確，將使疫苗的效力降低至25％。因此，抗流感病毒藥物是治療流感的一線方案。

至今為止，FDA批準用于臨床使用的抗流感病毒藥物大體分為兩類：1)M2離子通道阻斷 劑，包括金剛烷胺和金剛乙胺；2)神經氨酸酶抑制劑，主要有奧司他韋和扎那米韋以及有數個 國家已經批準的帕拉米韋和拉尼米韋。此外，目前僅在日本批準上市的抗流感藥物有RNA抑 制劑法匹拉韋及Xofluza。由于目前流行的流感病毒均對金剛烷胺類藥物耐藥(病毒NS基因出 現S31N突變)，金剛烷胺類藥物已不再是WHO推薦的預防和治療流感的首選藥物。神經氨酸 酶抑制劑類藥物是流感患者抗病毒治療的主要選擇，然而，研究人員已陸續發現了對奧司他韋 產生抗性的H1N1、H5N1、H3N2和B型耐藥株，表明其耐藥情況仍值得我們重點關注。

因此，研究發展新型機制例如具有CEN抑制作用的抗流感藥物對科學家來說仍然是非常 緊迫的。文獻1-5報道了氟他胺(flutimide)和2,4-二氧代丁酸衍生物作為CEN抑制劑的結構 和構效關系。CN201080036154公布了3－羥基－4－吡啶酮衍生物作為CEN抑制劑的合成， 抗病毒作用、特別是抑制流感病毒的増殖的生物活性。CN201680027747公開了氮雜-吡啶酮化 合物作為CEN抑制的合成和緩解和/或治療疾病和/或病癥包括流感病毒感染的方法。 WO2017072341A1公布了嘧啶酮衍生物作為CEN抑制劑在抗病毒領域的應用。上述三個專利 所公布的化合物系列都具有一個共同的2-哌嗪酮結構，而本專利發明了新型的5-六氫噠嗪酮 衍生物，它們的合成以及作為具有CEN抑制作用的抗流感藥物的用途。

文獻：