[發(fā)明專利]雙特異性PSMA/GRPr靶向雙模態(tài)顯像納米造影劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010632397.1
• 申請日: 2020-07-02
• 公開（公告）號: CN111558052B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝少偉;薛蔚;董柏君;李鳳華
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/18;A61K49/14
• 代理公司: 上海驍象知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31315
• 代理人: 趙峰

本發(fā)明屬于造影劑領(lǐng)域，提供了一種雙特異性PSMA/GRPr靶向雙模態(tài)顯像納米造影劑，以PLGA?PEG為殼膜，內(nèi)部包裹液態(tài)氟碳1H?全氟戊烷和Fe₃O₄納米粒，外殼連接異二聚體多肽。本發(fā)明還提供了上述造影劑在制備診斷或者治療前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了上述造影劑的制備方法。所制備納米造影劑的平均粒徑為213.7±65.27nm，F(xiàn)e₃O₄納米粒發(fā)揮磁共振成像作用，1H?全氟戊烷具備液?氣相變的特性，兼具穩(wěn)定性和相變所需能量較低的優(yōu)勢，發(fā)揮超聲、光聲顯像及可控釋藥等作用，所設(shè)計的多肽可高效特異靶向前列腺癌細(xì)胞。本發(fā)明中的納米造影劑能同時靶向前列腺癌兩個重要靶點PSMA和GRPr。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及一種造影劑，具體來說是一種雙特異性PSMA/GRPr靶向雙模態(tài)顯像納米造影劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

前列腺癌病灶具有散發(fā)、多灶、不易被影像學(xué)技術(shù)精準(zhǔn)檢出的特點，目前，影像學(xué)技術(shù)在前列腺癌診斷、分期方面的價值仍不令人滿意，其敏感性及特異性仍不能排除隨機穿刺。尋找一種能精準(zhǔn)檢測前列腺癌的影像學(xué)方法是目前臨床上亟待解決的難題。納米醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展為解決上述問題提供了新手段，構(gòu)建能穿過前列腺腫瘤微血管，進入組織間隙，可與前列腺癌細(xì)胞特異性結(jié)合、在腫瘤組織中具有良好增強顯像效果的靶向分子探針，有望實現(xiàn)前列腺癌病灶的精準(zhǔn)檢出、診斷。前列腺癌的檢出主要采用經(jīng)直腸超聲(US)和磁共振(MR)成像技術(shù)。經(jīng)直腸US成像便捷、經(jīng)濟、時間分辨率好，是初次前列腺穿刺中的首要影像學(xué)成像模式，并可實時引導(dǎo)穿刺活檢，但空間分辨率差；MR成像空間分辨率好，被認(rèn)為是前列腺癌檢出及診斷中最準(zhǔn)確的影像學(xué)技術(shù)，但時間分辨率差。若綜合兩者的成像優(yōu)勢，彌補單一成像的不足，將獲得更加豐富的影像信息，從而更有效的檢出、診斷前列腺癌。

Fe₃O₄納米粒毒性低、靈敏度高、具有超順磁性，可以使T2弛豫時間縮短，從而產(chǎn)生負(fù)性增強效果，故其常被作為MR成像造影劑。包裹液態(tài)氟碳的納米粒，具有在升溫、光熱、超聲輻照下發(fā)生液-氣相變的特性，發(fā)生相變前其粒徑小可以穿過腫瘤組織血管內(nèi)皮間隙到特定的靶組織，發(fā)生相變后產(chǎn)生微氣泡增強US回聲信號，具有良好的血池外US、光聲成像能力，同時具備相變后釋藥、栓塞血管、增效HIFU等治療效果，因而在分子影像學(xué)研究中引人矚目。

在目前常用氟碳中，全氟戊烷的沸點較低(29℃)，穩(wěn)定性差，制成納米顆粒后較難保存；全氟己烷沸點較高(56℃)，相變所需能量較大，易損傷周圍組織，實際應(yīng)用中難以精確掌控其相變條件。而1H-全氟戊烷(1H-PFP)，常溫下沸點42℃，性質(zhì)穩(wěn)定，兼具穩(wěn)定性和相變所需能量較低的優(yōu)勢，是一較理想的液態(tài)氟碳。高分子聚合物聚乳酸羥基乙酸(PLGA)是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的醫(yī)用輔料，具有良好的生物相容性、可降解性以及表面易修飾性，是最常用的納米載體之一。

配體能增強納米顆粒的主動靶向性，在常用配體中，抗體具有高度特異性和親和力，但分子量大，組織滲透性差，免疫原性和生產(chǎn)成本高，影響了其臨床應(yīng)用前景；多肽分子量小且水溶性好，顯示出優(yōu)異的組織穿透性和低免疫原性，并且成本低廉，可大規(guī)模生產(chǎn)，但多肽從目標(biāo)受體解離快，存在結(jié)合時間較短的不足；研究表明多價相互作用可顯著降低多肽的解離速率，實現(xiàn)其與靶受體的長效結(jié)合。腫瘤細(xì)胞的表面受體具有異質(zhì)性和不均一性，即使在同一患者腫瘤組織中，受體的表達類型、水平，或治療前后的受體表達也存在差異。異二聚體多肽，靶向不同受體的兩種多肽通過共價連接，可同時與兩種受體結(jié)合，并延長納米粒與靶部位的結(jié)合時間，顯著增強納米粒的主動靶向性，已成為有前景的重要分子靶向配體。