[發明專利]一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝

在審

• 申請號: 202010630933.4
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN113876711A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 蔣志君;孫薇;曹青日;秦飛;陸小娟
• 申請（專利權）人: 江蘇長泰藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 朱智杰

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，包括以下步驟：（a）調節硫酸銨水溶液pH，制備空白脂質體；（b）去除空白脂質體外水相硫酸銨，加入pH滲透劑；（c）采用主動載藥制備載藥脂質體；（d）調節載藥脂質體外水相pH。本發明通過調節脂質體內外相的pH并加入pH滲透劑，進一步地擴大了脂質體內外相pH梯度差，提高了脂質體包封率，同時偏中性的脂質體外水相pH也保證了藥物和磷脂的穩定。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝。

技術背景

鹽酸阿霉素是蔥環類廣譜抗腫瘤藥。鹽酸阿霉素對機體可產生廣泛的生物化學效應，具有強烈的細胞毒性。臨床上用于急性白血病、霍奇金病及惡性淋巴瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌等，是肝癌化療的一線藥物。

脂質體作為藥物載體具有使藥物靶向網狀內皮系統，延長藥效，降低藥物毒性，提髙療效等優點。上世紀70年代末開始研究用脂質體作為蒽環類抗癌藥載體，80年代末期開始進行臨床試驗，初步結果表明阿霉素經脂質體包封后，劑量可以加大，心臟毒性作用減少，半衰期明顯延長，抗癌作用增強或并不減弱。世界上第一個抗癌藥物脂質體—阿柔比星脂質體于1995年底在美國獲得FDA批準。

pH梯度法是在操作過程中，首先以較低或較高的pH緩沖液水化磷脂，制備脂質體，隨后用較高或較低的pH緩沖液調節或置換上述的脂質體外水相至所需pH值，從而造成脂質體內外水相的pH值差，產生pH梯度。一般常用pH4.0的0.3mol/L檸檬酸緩沖液水化磷脂，制備脂質體，用NaOH或Na₂CO₃調節pH值7.0～7.8。

硫酸銨梯度法是以硫酸銨水溶液作為水相，輔以磷脂等材料先行制備空白脂質體，此脂質體雙分子膜內存在有硫酸銨，硫酸銨分子發生解離形成銨離子(NH⁴⁺)可進一步解離成為氨分子(NH₃)和氫離子(H⁺)。由于NH₃跨膜速率和滲透系數遠遠大于SO₄^2-，所以只要設法去除脂質體外水相中的硫酸銨，便可形成脂質體內外水相的硫酸銨濃度梯度，以此濃度梯度為驅動力，NH₃分子可以離開脂質體內水相擴散到脂質體外水相中。同時，隨著NH₃分子的向外擴散，脂質體的內水相中開始積累相應多量的H⁺，進而在脂質體外建立起一個pH梯度。根據膜內外離子平衡原理，兩個梯度的存在促使存在于外水相的弱堿性藥物優先逆梯度載入親脂性的脂質體。相對于普通的pH梯度法和被動載藥法，硫酸銨梯度法可制備出包封率更高的弱堿性藥物如蒽環類藥物的脂質體。通過硫酸銨梯度法的原理可以發現，脂質體內外相pH梯度差對于脂質體包封率有著十分重要的影響。但是目前，大多專利是單純的利用pH梯度法或者硫酸銨梯度法制備鹽酸阿霉素脂質體，很少有專利在用硫酸銨梯度法制備鹽酸阿霉素脂質體時專門針對脂質體的內外相pH都進行精準調節。

發明內容

本發明提供一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，不僅利用硫酸銨梯度法保證脂質體的包封率，更通過精準調節脂質體內外相pH并加入pH滲透劑，進一步提高脂質體包封率并且保證了脂質體的穩定性。

一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，包括以下步驟：

(a)調節硫酸銨水溶液pH，制備空白脂質體：

稱取處方量的脂質體材料，加有機溶劑使其溶解，為油相；配制酸性硫酸銨水溶液，為水相；混合水油兩相制備空白脂質體，常壓或減壓去除有機溶劑，對脂質體進行溫育和間歇超聲；

(b)去除空白脂質體外水相硫酸銨，加入pH滲透劑：

使用透析或者超濾去除空白脂質體外水相硫酸銨；后按照一定比例在空白脂質體中加入pH滲透劑；

(c)采用主動載藥制備載藥脂質體：