[發明專利]一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝

在審

• 申請號: 202010630933.4
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN113876711A
• 公開（公告）日: 2022-01-04
• 發明（設計）人: 蔣志君;孫薇;曹青日;秦飛;陸小娟
• 申請（專利權）人: 江蘇長泰藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務所(普通合伙) 32267
• 代理人: 朱智杰

1.一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟：

（a）調節硫酸銨水溶液pH，制備空白脂質體：

稱取處方量的脂質體材料，加有機溶劑使其溶解，為油相；配制酸性硫酸銨水溶液，為水相；混合水油兩相制備空白脂質體，常壓或減壓去除有機溶劑，對脂質體進行溫育和間歇超聲；

（b）去除空白脂質體外水相硫酸銨，加入pH滲透劑：

使用透析或者超濾去除空白脂質體外水相硫酸銨；后按照一定比例在空白脂質體中加入pH滲透劑；

（c）采用主動載藥制備載藥脂質體：

按照一定藥脂比加入藥物水溶液，進行主動載藥；

（d）調節載藥脂質體外水相pH：

調節載藥脂質體外水相pH并溫育。

2.根據權利要求1所述的一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，其特征在于，在步驟（a）中所述脂質體材料為氫化大豆磷脂和膽固醇、DSPE-mPEG2000。

3.根據權利要求1所述的一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，其特征在于，在步驟（a）中所述硫酸銨水溶液濃度為1.6~33 mg/ml，調節后的硫酸銨水溶液pH為5.0~6.5。

4.根據權利要求1所述的一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，其特征在于，在步驟（a）中所述水相和油相混合比例（v/v）為5：1~1：5，水油兩相混合溫度為50~70℃；在步驟（a）中所述間歇超聲時間為0~120 min。

5.根據權利要求1所述的一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，其特征在于，在步驟（b）中所述透析袋截留分子量為3.5~14 kd；在步驟（b）中所述超濾管截留分子量為3~100 kd，離心機轉速為7000~20000 rpm/min。

6.根據權利要求1所述的一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，其特征在于，在步驟（b）中所述pH滲透劑選自磷酸氫二鈉、組氨酸和蔗糖的一種或幾種，空白脂質體和pH滲透劑的混合比例（v/v）為2：1~1：2。

7.根據權利要求1所述的一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，其特征在于，在步驟（c）中所述藥脂比即藥物水溶液與添加pH滲透劑后的空白脂質體比例（v/v）為5：1~1：9；在步驟（d）中所述調節后的載藥脂質體外水相pH為6.0~9.0。

8.根據權利要求1所述的一種鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟：

（a）調節硫酸銨水溶液pH，制備空白脂質體：

稱取HSPC 51.1 mg、CHO-HP 17.0 mg和DSPE-mPEG2000 17.0 mg，加2 ml無水乙醇60°C加熱至溶解，為油相；配制2 ml 33 mg/ml硫酸銨緩沖溶液(pH5.0)，為水相；混合上述水油兩相，混合比例1:1（v/v），并減壓蒸發除去無水乙醇，于60°C水浴溫育20 min，間歇超聲35min，得空白脂質體；

（b）去除空白脂質體外水相硫酸銨，加入pH滲透劑：

50 kd超濾管，15000 rpm超濾去除上述脂質體外水相硫酸銨；以50 mmol/L組氨酸+7%蔗糖為pH滲透劑，按照1：1（v/v)比例在上述空白脂質體中加入pH滲透劑；

（c）采用主動載藥制備載藥脂質體：

按藥脂比1：3（v/v）逐滴加入8 mg/ml DOX·HCl水溶液，進行主動載藥；

（d）調節載藥脂質體外水相pH：

用鹽酸和氫氧化鈉將上述脂質體外水相pH調至7.0，水浴55°C孵育20 min，即得鹽酸阿霉素脂質體，于4℃冰箱避光儲存。

9.由權利要求1-8中任一項所述的鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝制備得到的鹽酸阿霉素脂質體。

10.如權利要求1-8中任一項所述的鹽酸阿霉素脂質體的制備工藝在制備鹽酸阿霉素脂質體注射劑中的應用。