[發(fā)明專利]一種二醇二氮烯鎓席夫堿銅配合物、制備方法及生物活性

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010628296.7
• 申請日: 2020-07-02
• 公開（公告）號: CN111808091B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 段燕文;黃勇;龔邦
• 申請（專利權(quán)）人: 長沙天賜生物醫(yī)藥科技有限公司;長沙慈航藥物研究所有限公司;哈藥慈航制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/555;A61P35/00;A61P31/04;C12P17/16;C12R1/465
• 代理公司: 長沙正奇專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 43113
• 代理人: 馬強(qiáng)

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新的結(jié)構(gòu)的二醇二氮烯鎓席夫堿銅配合物及其制備方法。同時(shí)本發(fā)明還對所述二醇二氮烯鎓席夫堿銅配合物的生物活性進(jìn)行了初步體外測試，發(fā)現(xiàn)其具有明顯的細(xì)胞毒活性及抗革蘭氏陽性菌活性。本發(fā)明的二醇二氮烯鎓席夫堿銅配合物為首次發(fā)現(xiàn)的含二醇二氮烯鎓的天然銅配合物，在生物活性領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景，可作為潛在的抗癌藥物和新型抗菌劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型天然銅離子配合物、制備方法及其抗腫瘤應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

銅是活細(xì)胞中基本生物過程中必需的微量元素，是蛋白質(zhì)必不可少的催化輔助因子，是氧化還原循環(huán)的催化劑。銅穩(wěn)態(tài)對人類的重要性可以通過兩種遺傳病(門克斯和威爾遜(WD)疾病)的破壞性后果來說明，這兩種疾病分別導(dǎo)致系統(tǒng)性銅缺乏或超負(fù)荷。銅離子配合物可作為蛋白酶體抑制劑，超氧化物歧化酶模擬物，DNA嵌入劑，并通過促進(jìn)活性氧ROS產(chǎn)生凋亡誘導(dǎo)劑。銅(I)對硫醚和硫醇基具有親和力，而銅(II)優(yōu)先配位氧或咪唑氮基并與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相互作用，調(diào)節(jié)生化反應(yīng)，并在高濃度時(shí)表現(xiàn)出毒性作用。同時(shí)，作為一種內(nèi)源性金屬，銅及其配合物的毒性要比非內(nèi)源性金屬(如鉑)低。銅(I)配合物不穩(wěn)定，作為抗腫瘤藥的研究較少，相反，銅(II)配合物具有很大的抗癌潛力。銅在細(xì)胞健康功能中的重要性以及癌細(xì)胞中潛在的代謝改變已導(dǎo)致研究人員研究使用銅配合物作為抗癌藥。早期的銅配合物如四硫代鉬酸鹽和氯喹醇，已在體外和臨床前模型中顯示出抗癌活性。人體臨床試驗(yàn)繼續(xù)評估銅配合物作為抗癌藥的治療效果，并且在了解其銅鹽的藥理要求方面取得了長足的進(jìn)步。如目前正在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的II期臨床試驗(yàn)中研究雙硫侖和葡萄糖酸銅的協(xié)同作用。銅形成具有不同配位數(shù)、幾何形狀、氧化態(tài)和配體類別的復(fù)合物的能力使其在癌癥治療的背景下已經(jīng)制備了許多銅配合物。癌癥仍然是世界范圍內(nèi)主要的死亡原因之一。盡管在了解這種復(fù)雜疾病方面取得了許多進(jìn)展，但仍需要新的方法來提高當(dāng)前針對侵襲性腫瘤的治療效果。

目前，化學(xué)藥物是腫瘤治療的主要手段之一。最著名且成功采用的抗癌化學(xué)藥物是順鉑。1969 年，順鉑以其優(yōu)異抗癌作用開創(chuàng)了金屬配合物作為抗腫瘤藥物研究的新領(lǐng)域。隨后各種新型抗腫瘤金屬配合物相繼被合成，如新型鉑配合物(卡鉑，奧沙利鉑等)、有機(jī)錫配合物、席夫堿過渡金屬配合物等，并逐步投入臨床應(yīng)用。其中，席夫堿銅配合物大多具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒等生物活性，在生化反應(yīng)中起到轉(zhuǎn)氨基作用，碳氮雙鍵是該類銅配合物具有抗菌活性的效應(yīng)基團(tuán)。研究表明席夫堿金屬配合物能夠克服傳統(tǒng)抗腫瘤藥物(如順鉑)引起的耐藥性及毒副作用，是具有潛力的新型抗腫瘤藥物，是目前配位化學(xué)和生物無機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

席夫堿是一類含有亞胺基或者甲亞胺基特性基團(tuán)的有機(jī)銅配合物的統(tǒng)稱。席夫堿金屬配合物主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用，其功效與其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力有著密切聯(lián)系。當(dāng)配合物進(jìn)入細(xì)胞中，與細(xì)胞中的微量金屬元素生成藥物-金屬-酶的混合配合物從而阻止病毒的復(fù)制。與此同時(shí)，一些核酸和蛋白質(zhì)又是很好的配位體，能與從配合物中解離出來的金屬離子發(fā)生作用，使一些活性的官能團(tuán)失活，因此具有明顯的細(xì)胞毒活性。此外，席夫堿等過渡金屬配合物因其可以和DNA定點(diǎn)發(fā)生作用，在生物無機(jī)化學(xué)研究中占據(jù)重要地位。DNA是生命重要的遺傳物質(zhì)，在抗癌研究中，它被認(rèn)為是藥物作用的主要靶點(diǎn)。絕大多數(shù)金屬配合物切割DNA都是通過氧化還原機(jī)理進(jìn)行的。金屬配合物對DNA的氧化斷裂按照斷裂部位不同分為以糖環(huán)為靶的斷裂和以堿基為靶的斷裂，以堿基為靶的斷裂的氧化雖不能直接引起DNA鏈的斷裂，但在堿、加熱、酶等作用下最終會產(chǎn)生位點(diǎn)特異性甚至一定程度上的序列特異性DNA的斷裂。金屬配合物與DNA的相互作用包括靜電作用、共價(jià)結(jié)合， DNA嵌入、凹面結(jié)合、氫鍵結(jié)合、DNA斷裂。利用這些相互作用來研究藥物與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合作用機(jī)制一直是尋找新型金屬藥物，特別是金屬抗癌藥物的關(guān)鍵。