[發明專利]青藤堿衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010627476.3
• 申請日: 2020-07-01
• 公開（公告）號: CN113880764B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 趙長琦;張辰;李守潔;崔冬梅
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;A61K31/485;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙靜

本發明提供一種青藤堿衍生物，其結構式如式I所示。具體的，所述R為下述任意基團：對氯苯乙酰基、2,4?二氯苯乙酰基、間氯苯乙酰基、3,4?二氯苯乙酰基。所述青藤堿衍生物可用于制備真核生物腫瘤細胞增殖抑制劑或制備預防和/或治療腫瘤藥物。本發明提供的青藤堿衍生物對人宮頸癌細胞株、人乳腺癌細胞株、人肺癌細胞株及人結腸癌細胞有明顯的抑制作用。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及青藤堿衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

青藤堿具有抗炎、免疫、鎮痛、降壓、抗心律失常等多種生理活性，用于治療類風濕性關節炎及心律失常等疾病。已開發的青藤堿衍生物主要具有鎮痛、抗炎及免疫抑制等作用，并沒有公開其在抗癌方面的作用。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種青藤堿衍生物或其藥學上可接受的鹽。

本發明所提供的青藤堿衍生物，其結構式如式I所示：

上述式I中，R為

其中，R₁，R₂，R₃獨立地選自氫或氯，且所述R₁，R₂，R₃中至少有一個為氯。

具體的，所述R為下述任意基團：對氯苯乙酰基、2,4-二氯苯乙酰基、間氯苯乙酰基、3,4-二氯苯乙酰基。

本發明還提供了上述式I所示的青藤堿衍生物的制備方法。

本發明所提供的式I所示的青藤堿衍生物的制備方法，包括下述步驟：將式III所示1-四氫吡咯甲基化青藤堿與式II所示的化合物進行反應，得到上述式I所示的青藤堿衍生物；

其中，式II中R₁，R₂，R₃獨立地選自氫或氯，且所述R₁，R₂，R₃中至少有一個為氯。

上述方法中，式III所示1-四氫吡咯甲基化青藤堿與式II所示化合物的摩爾比可為1：(1.4-2.5)。

所述反應在N₂保護下進行。

所述反應在溶劑中進行，所述溶劑選自無水二氯甲烷。

所述反應在堿性條件下進行，所述堿具體可為Et₃N。所述Et₃N的加入量與所述式III所示1-四氫吡咯甲基化青藤堿的配比可為0.5mL：(1.4-3.5)mmol。

所述反應的溫度可為室溫(15-25℃)；時間可為9-24h，具體可為9h、10h、11h、12h、14h、15h、21h或24h。

上述式III所示的1-四氫吡咯甲基青藤堿(式III)(4bR)-4-hydroxy-3,7-dimethoxy-11-methyl-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-9,10-dihydro-5H-9,4b-(epiminoethano)phenanthren-6(8aH)-one的制備：

具體制備方法如下：將鹽酸青藤堿(5.5595g，15.2mmol)，四氫吡咯(2.6mL，31.1mmol)，37％甲醛水溶液(3mL，30.1mmol)加入到100mL圓底燒瓶中，在超聲波輻射下反應50min。向反應液加入適量水，用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析純化(Dichloromethane:Methanol＝8:1)，得到白色固體式III(5.4263g，收率89％)。