[發明專利]一種吡啶喹唑啉中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202010625494.8
• 申請日: 2020-07-02
• 公開（公告）號: CN111533701B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 劉鵬;王宇;吳遠明;劉家明;何陽;馮生維;楊彬
• 申請（專利權）人: 湖南速博生物技術有限公司
• 主分類號: C07D239/80
• 分類號: C07D239/80;C07C209/68;C07C211/52;C07C269/06;C07C271/28
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1.一種吡啶喹唑啉中間體的合成方法，其特征在于：以硝基苯為起始原料，經過硝基還原反應、苯環取代反應、氨基保護反應、氯甲基化反應、水合肼成環反應得到3-氨基-6- (全氟丙烷-2-基) -3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮；所述硝基還原反應和苯環取代反應“一鍋法”同時進行，反應式如下：

。

2.根據權利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的合成方法，其特征在于所述的硝基還原反應和苯環取代反應“一鍋法”同時進行：硝基苯在保險粉作用下還原得到苯胺，苯胺繼續與七氟溴丙烷反應得到4-(全氟丙烷-2-基)苯胺，所述相轉移催化劑為四丁基硫酸氫銨，硝基苯與保險粉、七氟溴丙烷、四丁基硫酸氫銨的摩爾比為1:2.4:1.2:0.08，溶劑甲基叔丁基醚的用量為硝基苯質量的5～8倍，水的用量為硝基苯質量的5～8倍，25～30℃反應6～8小時，根據液譜分析結果確定反應終點，反應完成后，分去水層，飽和氯化鈉水溶液洗滌反應液一次，反應液為4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液，直接進行下步反應。

3.根據權利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的合成方法，其特征在于所述的氨基保護反應中，4-(全氟丙烷-2-基)苯胺與氯甲酸甲酯、碳酸鈉的摩爾比為1:1.2:0.6，溶劑甲基叔丁基醚的用量為4-(全氟丙烷-2-基)苯胺質量的5～8倍，水的用量為4-(全氟丙烷-2-基)苯胺質量的5～8倍，20～25℃反應2～4小時，根據液譜分析結果確定反應終點，反應完成后，飽和氯化鈉水溶液洗滌反應液一次，反應液負壓脫溶，得到類白色固體4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，進行下步反應。

4.根據權利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的合成方法，其特征在于所述氯甲基化反應中，采用的氯化鋅為催化劑，其用量為4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯質量的5～8%；4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯與多聚甲醛、濃鹽酸的摩爾比為1:1.3:1.1，溶劑二氯乙烷的用量為4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯質量的5～8倍，在60～65℃下反應10小時，根據液譜分析結果確定反應終點，反應完成后，將混合液緩慢倒入冰水中，攪拌溶解，使用二氯乙烷萃取水層，再使用飽和碳酸鈉水溶液洗有機相1次，脫溶得到油狀2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不經提純直接進入下步反應。

5.根據權利要求1所述的吡啶喹唑啉中間體的合成方法，其特征在于所述的水合肼成環反應中，2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯與80%水合肼的摩爾比為1:2.3，溶劑甲醇的用量為2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯質量的3～6倍，反應溫度50～55℃，水合肼滴加時間控制在30分鐘，滴完后繼續反應5小時，根據液譜分析結果確定反應終點，反應完成后，負壓脫溶，再加入甲苯升溫溶解，再使用飽和碳酸鈉水溶液洗滌甲苯層1次，分去水層，甲苯層降溫析晶，過濾得到淡黃色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮，產品含量95.0～97.0%，以硝基苯計總收率為61.8~65.2%。